Раковым клеткам живётся лучше без Y-хромосомы
Лишившись Y-хромосомы, злокачественные клетки ведут себя особенно агрессивно – особенно, если в опухолевых иммунных клетках «игрека» тоже нет.
О том, что раковым клеткам живётся лучше без Y-хромосомы, мы писали два года назад в связи с экспериментами сотрудников Седарс-Синайского медицинского центра. Они выяснили, что опухоль мочевого пузыря становится агрессивнее, если в её клетках не будет «игрека», и иммунные клетки будут реагировать на «безигрековый» рак менее активно. В новой статье, опубликованной в Nature, исследователи решили изучить проблему с раковым «игреком» шире, то есть проверить, какие ещё виды опухолей могут быть без Y-хромосомы, и как с ней обстоят дела в опухолевом окружении.
На самом деле, утрата «игрека» – обычное дело: около 2,5% сорокалетних и 40% семидесятилетних мужчин в той или иной степени утратили Y-хромосому. «В той или иной степени» означает, что в каких-то клетках тела она есть, а в каких-то уже нет, и с возрастом её потеря становится всё более заметной. «Безигрековые» клетки получатся при делении: распределение хромосом от материнской клетки к дочерним даёт сбой, так что клетка может либо недосчитаться хромосомы, либо получить лишнюю. Дальше клетка либо погибнет, либо выживет — всё зависит от того, какие гены записаны на недостающей или лишней хромосоме. Появление клеток без «игрека» не приводит к немедленной катастрофе, но начинает медленно портить жизнь. Так, несколько лет назад мы писали, что утрата Y-хромосомы в клетках крови повышает вероятность сердечно-сосудистых проблем.
Наличие или отсутствие «игрека» можно оценить по активности его генов, то есть по количеству РНК, в которые эти гены копируются. Исследователи выбрали девять Y-хромосомных генов, активность которых проверили в двадцати девяти различных опухолях, взятых у нескольких тысяч человек. Признаки присутствия или отсутствия «игрека» сопоставляли с клиническими данными. Y-хромосома терялась в разных опухолях, и у тех больных, чьи опухоли её теряли, клинический прогноз оказывался хуже. Когда же опухоли попробовали проанализировать поклеточно – то есть оценить присутствие или отсутствие «игрека» в отдельно взятых клетках – то оказалось, что Y-хромосому теряют не только злокачественные клетки, но и обычные клетки, расположенные рядом с ними или внутри них: соединительнотканные фибробласты, эпителиальные клетки, иммунные клетки. Причём то, насколько «игрека» не было в раковых клетках, соответствовало тому, насколько его нет в сопутствующих здоровых клетках.
В экспериментах с мышами животным пересаживали опухоли с утраченной Y-хромосомой, и у таких мышей иммунные клетки, которые проникали в опухоль, тоже оказывались без «игрека». Если же мышам пересаживали опухоль того же вида, но с Y-хромосомой, то она сохранялась и у иммунных клеток – или, по крайней мере, иммунные клетки в опухоли с «игреком» теряли его ощутимо реже, чем иммунные клетки в опухоли без «игрека». Причём теряли Y-хромосому только те иммунные клетки, которые были в опухоли; те, что плавали в крови где-то в других частях тела, «игрек» не теряли». Точно такая же картина имела место и у людей. Возможно, опухоль каким-то образом провоцирует утрату Y-хромосомы в иммунных клетках, когда они в неё входят. Возможно, что опухоль просто впускает в себя преимущественно те клетки, которые уже утратили «игрек» – то есть происходит отбор на входе. Какой именно механизм тут работает, покажут дальнейшие исследования.
Утрата Y-хромосомы у иммунных клеток чревата неприятными последствиями. Если это Т-киллеры, то есть Т-лимфоциты, специализирующиеся на прямом уничтожении больных клеток, то они, утратив «игрек», слабее активируются раковыми клетками и в них хуже работают гены, которые необходимы для формирования полноценного Т-киллера. Если это Т-хелперы, то есть Т-лимфоциты, регулирующие силу иммунного ответа, то они без «игрека» начинают смягчать защитную реакцию, и в итоге у злокачественных клеток появляется больше шансов выжить. Исследователи использовали алгоритм, позволяющий оценить клинические шансы больного, у которого раковые клетки и иммунные клетки в опухоли теряют «игрек». Алгоритм показал, что хуже всего дела должны обстоять у тех, у кого Y-хромосома теряется и в злокачественных, и в иммунных клетках одновременно.
Правда, если вернуться к методу, с помощью которого оценивали потерю Y-хромосомы, то тут остаётся вопрос, действительно ли клетки её вообще теряли, или же просто активность «игрековых» генов была очень низкой, а сама хромосома была на месте. Но, как бы то ни было, результаты говорят о том, что какие-то гены на Y-хромосоме важны для сдерживания рака, и что их активность нужно учитывать, когда речь идёт о терапии, особенно об иммунотерапии. В то же время влияние «игрека» на рак может быть и противоположным – например, один из Y-хромосомных генов способствует метастазированию рака толстой кишки и в целом делает раковые клетки менее заметными для иммунитета. Возможно, о раковой роли «игрека» нужно говорить очень осторожно, пока мы не выясним со всей однозначностью, на какие виды рака влияет Y-хромосома, как она это делает и при каких условиях.
