Два года назад в журнале BMJ Evidence — Based Medicine* была опубликована статья о том, что здоровый образ жизни на шестьдесят процентов может смягчить влияние генов, сокращающих продолжительность жизни. Однако в подобных работах обычно мало говорят о том, на чём основан такой эффект. Исследователи просто ищут статистические закономерности с определёнными последовательностями ДНК, а что именно делают эти последовательности, влияют ли на обмен веществ или на иммунитет, или на что-то ещё, — всё это остаётся за скобками.
В июньской статье в Nature** речь идёт как раз о механизмах: её авторы показали, как здоровый сон и физическая активность подавляют эффект от вредных мутаций, повышающих риск сердечно-сосудистых заболеваний. Мутации эти появляются в гемопоэтических клетках, то есть в стволовых клетках крови. Стволовые клетки постоянно делятся. После деления часть их остаётся такими же стволовыми, а часть делает первый шаг в сторону какой-либо специализации, пока ещё довольно размытой. Такие «слегка специализированные» клетки продолжают активно делиться, и часть их делает ещё шаг в сторону специализированных клеток. В конце концов появляются клетки-предшественники, которые, продолжая делиться, превращаются в специализированные клетки какого-то определённого вида. Так, из гемопоэтических клеток образуются все клетки крови: эритроциты, тромбоциты и множество иммунных клеток — Т- и В-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и т. д.
Предполагается, что специализированные клетки появляются в том количестве, в каком нужно, не больше и не меньше. Но в клетках неизбежно возникают мутации, либо от внешних причин, либо как обычный побочный эффект копирования ДНК. У какой-нибудь гемопоэтической клетки может возникнуть одна или несколько мутаций, которые дадут ей преимущество перед другими такими же клетками. Её многочисленное потомство, вплоть до готовых специализированных клеток, сохранит те же изменения в ДНК. И тогда, например, среди иммунных клеток макрофагов появится заметная группа, отличающаяся от остальных характерными мутациями.
Такое развитие событий называют клональным гемопоэзом неопределённого потенциала, или просто клональным гемопоэзом. Клональный — потому что все клетки с мутациями представляют собой клоны исходной клетки, у которой эти мутации впервые возникли. Популяция клонов может составлять менее чем 2% от остальных клеток того же вида, а может достигать и 100%. Клональный гемопоэз чаще отмечается у пожилых людей, что понятно — число мутаций растёт со временем и повышается вероятность, что среди них будут те, которые дадут клетке клональное преимущество. Появление таких стремящихся к доминированию клонов — повод насторожиться: у людей с клональным гемопоэзом повышается риск некоторых онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний.
Пытаясь выяснить, можно ли повлиять на клональный гемопоэз образом жизни, исследователи сравнили биомедицинские данные более чем у 91 тысячи человек. Оказалось, что среди тех, чья физическая активность лежит в диапазоне от умеренной до интенсивной***, люди с клональным гемопоэзом встречаются реже, а у тех, у кого он есть, специфических клеток-клонов меньше по сравнению с теми, кто не так физически активен. Эксперименты с мышами показали, как именно физическая активность, а также нормальный сон помогают подавить эффект некоторых клонально-гемопоэтических мутаций.
У подопытных мышей не просто были мутации, их ещё кормили едой с повышенным содержанием холестерина, чтобы спровоцировать появление атеросклеротических бляшек в сосудах. Как известно, атеросклеротические бляшки — это не просто холестерин и прочие липиды. При формировании бляшек в них приходит много иммунных клеток моноцитов и макрофагов, которые происходят от моноцитов. Их задача — искать инфекцию и вообще любые потенциально опасные субстанции (остатки мёртвых клеток и пр.) и в прямом смысле поедать их, одновременно рассылая воспалительные сигналы, если проблема оказывается слишком серьёзна. Придя в бляшку, макрофаги стараются поглотить лишние липиды, но вскоре начинают чувствовать, что тех слишком много. Воспаление привлекает к бляшке всё новые и новые клетки. Она разрастается, всё сильнее закрывая просвет сосуда, и одновременно становится более хрупкой, угрожая оторваться и устроить где-нибудь тромб. Моноциты и макрофаги с клонально-гемопоэтическими мутациями склонны неправильно себя вести, без нужды стимулируя воспаление и тем самым усиливая атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания.
Некоторым подопытным мышам ставили беличье колесо, в котором за день они накручивали не один километр, другим же портили сон, будя их каждые несколько минут. У мышей, которые много двигались и которым не мешали спать, уменьшалось количество аномальных моноцитов и макрофагов: их предшественники в костном мозге менее интенсивно делились. Что до тех аномальных моноцитов и макрофагов, которые всё-таки появлялись, то они начинали лучше себя вести: нормальный сон и физические упражнения приглушали в них воспалительные свойства. Как следствие, атеросклеротические бляшки у таких мышей были меньше, чем у тех, которые мало упражнялись и плохо спали.
Физическая активность и сон не устраняли клонально-гемопоэтические мутации, а ограничивали их эффект. Когда говорят, что ген определяет какой-то признак, то здесь на самом деле имеется в виду некий диапазон, в котором этот признак проявляется. Среда может ограничить его проявление нижней границей диапазона, а может, наоборот, заставить ген работать на полную катушку. Сон и физические упражнения, очевидно, удерживали работу генов вблизи нормы, хотя многое зависело от конкретной мутации. В целом у мышей эффект проявлялся сильнее, чем можно было ожидать, исходя из медицинской статистики, но тут нет ничего удивительного: с одной стороны, есть корреляция в наблюдениях за людьми, с другой — эксперимент с животными в контролируемых условиях.
Комментарии к статье
* Bian Z., Wang L., Fan R. et al. Genetic predisposition, modifiable lifestyles, and their joint effects on human lifespan: evidence from multiple cohort studies. BMJ Evidence-Based Medicine 2024; 29:255—263.
** Gerhardt T., Jacob W., Gaebe L. et al. Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis. Nature (2026).
*** К умеренной активности относят, например, быструю ходьбу или езду на велосипеде со скоростью не более 16 км/ч, на которые человек тратит не менее 150 минут в неделю; под интенсивной активностью понимают бег, плавание или ту же езду на велосипеде со скоростью больше 16 км/ч, на которые человек тратит не меньше 75 минут в неделю, добавляя к этому силовые упражнения два раза в неделю.
