Портал функционирует при финансовой поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям.

Генераторы ритма и размеры животных

Кандидат биологических наук Михаил Беркинблит, кандидат физико-математических наук Василий Птушенко

История науки показывает, что постановка задачи часто не менее важна, чем её решение. Классический и всем известный пример — Великая теорема Ферма, которая, можно сказать, не имеет практической ценности, но попытки доказательства которой привели к появлению и развитию целых областей математики. Есть такие примеры и в биологии. Один из них — периодические, или циклические, движения у животных.

Схема жевательного рефлекса по Шеррингтону. Цифрами обозначен порядок рефлекторных событий, стрелками — направления нервных импульсов в рецепторных (1, 3) и моторных (2, 4) нейронах.
Зависимость частоты сердечных сокращений (ЧСС) от массы тела у некоторых теплокровных животных. Рисунок на основе данных из статьи: Rubenstein DA, Yin W, Frame MD.//In: Biofluid Mechanics. Academic Press, 2015, 123—160.
Устройство ионных каналов, открытие и закрытие которых определяется электрическим потенциалом на мембране клетки или же присутствием каких-либо веществ в среде, долгие десятилетия представляло загадку. Высказывались гипотезы, ставились тончайшие эксперименты, позволявшие доказать их или опровергнуть. К настоящему времени расшифрована трёхмерная структура большинства каналов. При этом многие предположения о структуре каналов и способе работы, высказанные ранее, в эпоху работы «вслепую», блестяще подтвердились. На рисунке представлена пространственная структура одного из ионных каналов (потенциалактивируемый калиевый ионный канал), содержащихся в мембранах возбудимых клеток млекопитающих. Рисунок из статьи: Sahoo N., Hoshi T., Heinemann S. H. // Antioxidants&redox signaling, 2014, 21(6), 933—952 (адаптирован).
Рисунок на основе данных из статьи: Difrancesco D., Zaza A. (1992). // Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 3(4), 334—344.

Периодические движения у животных: что это?

Периодические движения, иногда также называемые циклическими, как правило, если период недостаточно чётко выражен, — это регулярно повторяющийся относительно простой «рисунок» мышечных движений. То есть ритмические сокращения сердечной мышцы и движения диафрагмы, обеспечивающие вдох и выдох, — это периодические движения. И повторяющиеся движения челюсти у коровы (да и не только) при жевании — это циклические движения. Движения ног при ходьбе или беге — это тоже циклические движения. Каждое такое движение представляет собой коротенькую и относительно простую двигательную программу, которая повторяется много раз подряд. В самом простом случае программа состоит всего из двух действий — сокращение и расслабление, в более же сложных случаях, например при ходьбе, включает в себя много последовательных сокращений и расслаблений разных мышц. Такая программа, многократно повторяемая, удобна для организма: она позволяет совершать необходимые действия автоматически, «не задумываясь» над каждым новым циклом. Нужна только сама программа, «записанная» в управляющих данной группой мышц нервных клетках, и генератор, который будет её раз за разом «запускать» в течение относительно длительного времени.

К тому, как устроены эти программы и генераторы, мы вернёмся позже, а пока посмотрим внимательно на сами циклические движения. То, как они действуют, как проявляются в разных организмах, уже само по себе вызывает удивление и заставляет ставить вопросы. Например, дыхание или сердцебиение: хорошо известно, что их частота связана с размерами животного. У мелких животных она высокая, у крупных — низкая. У мыши, например, или у землеройки частота сердцебиения достигает примерно 500 ударов в минуту, в то время как у слона число ударов в минуту всего лишь около 25 (а у человека — около 70). Но почему? Почему генераторы у разных животных, «не сговариваясь», подстраиваются под размер своего хозяина?

Зачем...

Как и во всяком вопросе, здесь есть несколько «пластов». Мы пока приведём ответ на вопрос, лежащий в самом «верхнем» пласте, — вопрос, который скорее можно было бы сформулировать как «зачем»: зачем животным разного размера разные генераторы? Если говорить о частоте сердцебиения, то причина — в потерях тепла животным. Теплокровность (а слон и мышь — теплокровные животные) обходится организму очень дорого: чтобы поддерживать свою температуру неизменной в среде, которая заметно (на градусы, а то и на десятки градусов) холоднее его, приходится львиную долю всех своих «энергетических ресурсов» пускать на нагрев. Не вдаваясь в детали, можно сказать, что производство тепла в организме животного обеспечивают все его клетки — только подавай им топливо (питательные вещества) и кислород. И то и другое приносится с кровью. Но сколько нужно принести их у мыши и сколько — у слона? Впрочем, возьмём для примера даже не слона, а кошку или небольшую собаку — чтобы не пугать читателя большими числами. Если кошка примерно в десять раз крупнее мыши (по длине тела), то поверхность её тела больше мышиной уже в сто раз, и, значит, в сто раз больше она через эту поверхность теряет тепла. Но при этом объём (и масса) её тела, а вместе с ним — и запас тепла, в тысячу раз больше, а значит, и остывать она будет медленнее. Мелкое же животное, наоборот, остывает гораздо быстрее, поэтому и есть ему нужно больше (в сравнении с его собственным весом), и гонять кровь по своему маленькому организму ему приходится быстрее.

Если объяснение необходимости различий в частоте сердцебиения у разных организмов «лежит на поверхности», то объяснение различий в длительности шага в зависимости от размера не столь очевидно и более интригующе. Вот идут отец с сыном. Пока отец делает один шаг, ребёнок успевает сделать два. Понятно, у отца шаг шире — чтобы угнаться за ним, нужно свои короткие шаги делать чаще. Но дело не только в этом. Если приглядеться, то и при свободном ходе, сами по себе, когда гнаться не за кем, дети, как правило, делают более частые шаги, чем взрослые. Одному из авторов этой статьи довелось в начале 1960-х годов присутствовать на лекции известного физиолога Николая Александровича Бернштейна, который высказывал мысль, что управление движениями конечностей «подстраивается» под их физические особенности. Движения ноги, пусть и управляемой нервной системой, подобно движению маятника: как и у маятника, у неё есть своя частота, с которой ноге «удобно» двигаться вперёд-назад. Если нервные импульсы, управляющие ногой, будут пытаться работать «не в такт» с этой частотой, то такое управление окажется менее экономным.

И почему?

Но вернёмся теперь к тому, как устроены циклические движения. То есть не зачем, а почему они циклические? Этот вопрос далеко не сразу стал ясен. Понятие о рефлексе как об основе физиологических явлений, введённое ещё в XVII веке Декартом, было очень популярным на рубеже XIX и XX веков. В 1917 году английский физиолог Ч. С. Шеррингтон, анализируя циклические движения челюсти у кошек при жевании, выдвинул гипотезу, что они имеют рефлекторную природу. К этому времени был известен рефлекс открывания рта, состоящий в том, что оно вызывается давлением на слизистую оболочку ротовой полости или на десну. Когда в рот попадает пища и челюсти смыкаются, возникает рефлекс открывания рта. При этом основная жевательная мышца, сжимающая челюсти (массетер), растягивается. Во многих мышцах, в том числе и в массетере, растяжение детектируется локализованными в них рецепторами и вызывает рефлекторное сжатие мышцы. Испытав сначала растяжение, массетер затем рефлекторно сокращается и закрывает рот. Это снова вызывает давление пищи на поверхность рта и рефлекторное сокращение мышц антагонистов, открывающих рот. Чередование двух рефлексов и вызывает ритмическое жевание. Видимо, это была первая в физиологии концепция механизма жевания, причём целиком основанная на рефлекторной теории.

Как говорится в известной шутке, величие учёного определяется тем, как надолго ему удалось затормозить развитие науки. Шеррингтону удалось лет на двадцать затормозить развитие представлений о циклических движениях: авторитет его был столь велик, что долгое время такое их объяснение казалось единственно верным, на альтернативные гипотезы обращали мало внимания. Первые указания на его ошибочность появились, когда обнаружилось, что циклические движения челюсти сохраняются и при нарушениях чувствительности полости рта, и при нарушениях проводимости афферентных (то есть рецепторных) нервных волокон.

Мы не будем здесь подробно описывать историю исследования этого вопроса, а расскажем лишь о том, к какому выводу в итоге пришла физиология. Итак, движения происходят благодаря работе мышц — волокон, которые могут укорачиваться (сокращаться) и растягиваться (расслабляться). Заставляют их сокращаться (как правило; об исключениях мы ещё поговорим) нервные клетки: на каждой мышце «сидят» окончания нервных клеток, по которым, как по проводам, из управляющего центра приходит сигнал: сокращаться! Значит, причина периодичности мышечных сокращений — в периодичности сигнала, приходящего из управляющего центра, который состоит из нервных клеток (опять-таки о важных исключениях — позже).

Клеточные генераторы

Как же устроены нервные клетки, чтo им позволяет создать в этом управляющем центре те генераторы, которые будут регулярно отправлять в мышцу сигнал к сокращению? Типичная нервная клетка имеет центральную часть — тело клетки, от которой отходят относительно короткие разветвлённые отростки — дендриты и длинный отросток — аксон. Если говорить упрощённо, то можно представить аксоны как провода, у которых есть электрическая изоляция (собственная клеточная мембрана, а часто ещё и дополнительный изолирующий слой — так называемая миелиновая оболочка). По «проводам» бежит электрический ток — точнее, короткие импульсы электрического тока, которые и управляют мышцами. У этих «проводов» очень много отличий от тех электрических проводов, с которыми мы привыкли сталкиваться в быту. Но главное отличие в том, что «живые» провода — это не медная проволока, а солёная жидкость. То есть заряд переносится не электронами, а ионами тех солей, которые в этой жидкости растворены. А значит, нервной клетке нужно целое «ионное хозяйство»: насосы, которые будут собирать вокруг клетки и закачивать в неё нужные ионы (и выкачивать ненужные); каналы, по которым эти ионы будут бежать при генерации нервного импульса; сенсоры, которые будут чувствовать изменения концентраций каждого из важных для нервного импульса ионов, и т. п. Солёная вода — плохой проводник, гораздо хуже, чем металл. Чтобы импульс электрического тока мог быстро распространиться по нервному волокну, его надо усиливать на каждом шагу — «ретранслировать». Значит, как телеграфные станции, стоящие на пути телеграфного провода через каждые несколько десятков километров, в мембранах нервного волокна по всей его длине также должны стоять усилители — ретрансляторы сигнала.

Но оказывается, что из тех же «радиотехнических» элементов можно собрать не только хорошую телеграфную линию с проводами и ретрансляторами, но и генератор импульсов, через каждый определённый промежуток времени создающий сигнал, который будет далее распространяться по нервному волокну. Чем будет определяться этот промежуток, то есть частота генератора? Во-первых, свойствами самих элементов, из которых он собран: ионных «датчиков», каналов и насосов. Во-вторых, тем, каким образом они организованы в единую структуру: сколько их, в каком соотношении они находятся друг с другом, как взаимно расположены, каковы размеры «несущей» их клетки и т. п.

У всего должна быть какая-то причина!

Выше мы сказали о том, что не всегда нервные клетки управляют периодическими сокращениями мышц. Есть исключения — и очень важные исключения. Одно из них — сердечная мышца. В сердце есть особые видоизменённые мышечные клетки, которые образуют скопление — синусовый (или синоатриальный) узел. Данные клетки играют роль генератора сердечных сокращений. Ритмические сокращения сердечной мышцы возникают под действием этого генератора, без какого-либо воздействия нервов. Ещё 40—50 лет назад в подобное трудно было поверить — так сильна была уверенность в управляющей роли нервов и невозможности каких-либо самопроизвольных, ничем извне не вызванных движений мышц. Одному из авторов этой статьи в конце 1960-х годов довелось присутствовать на заседании Московского физиологического общества, где рассказывали о последних работах по изучению сердечной мышцы. В числе слушателей был прекрасный кардиохирург, который не хотел верить докладчику: «Как же вы говорите, что сердце сокращается само по себе, без участия нервов, когда там есть вагус (nervus vagus — блуждающий нерв)?» «Да он не нужен для сокращения! Можно изолировать отдельные клетки мышцы сердца, поместить их в питательный раствор, где их не касаются ни нервы, ни другие мышечные клетки, и они будут сами по себе сокращаться». Такое заявление вызвало полную растерянность в аудитории. «Но не может же происходить сокращение без какой-либо причины! Должна же быть какая-то причина? Может быть, это... космические лучи?»

Поставим вопрос

Тем не менее и самопроизвольное периодическое сокращение мышц, и самопроизвольная генерация периодических сигналов нервной клеткой могут быть. (Для клеток сердечной мышцы такая способность объясняется тем, что в их мембранах содержатся примерно те же ионные насосы и каналы, которые «работают» в нервных клетках, генерирующих периодические импульсы.) Однако теперь настало время свести воедино все «ниточки» нашего рассказа. Итак, частота нервных (или мышечных) генераторов определяется размерами и геометрией нервных (мышечных) клеток, свойствами белков — ионных каналов, насосов, сенсоров, расположенных в их мембранах, и их количеством и соотношением в мембране. В то же время частота этих генераторов должна соответствовать размерам организма (крупнее животное — реже частота сердцебиения), его физическим свойствам (частоте собственных колебаний маятников-конечностей) и др. Каким образом свойства генераторов молекулярного размера совпали с такими «макроскопическими» свойствами живых организмов?

В современной науке на это принято давать один общий ответ: такова эволюционная адаптация — результат действия естественного отбора. Ответ, конечно, правильный, но сам по себе он содержит очень мало конструктивной информации. Ссылки на естественный отбор при объяснении тех или иных биологических феноменов можно сравнить с известным «антропным принципом» в космологии, который даёт ответ на вопрос о причинах взаимной согласованности различных мировых физических констант, малейшее отклонение от которой, по-видимому, не позволило бы сформироваться тому разнообразию сложных структур во вселенной, которое мы наблюдаем. «Ответ» этот в своей самой краткой и утрированной форме звучит так: если бы константы были другими, то ни Солнце, ни Земля, ни человек не появились бы и никто не задавал бы таких глупых вопросов.

Примерно так же звучит и ответ о естественном отборе как о причине взаимной согласованности механической и тепловой «макроорганизации» животных и «микроорганизации» их мембранных генераторов. В действительности остаётся много вопросов: а что именно здесь является объектом отбора? Белки ионных каналов? Но они не очень сильно отличаются у слонов и мышей, в то время как различие в частоте их генераторов — огромное. Может быть, плотность их расположения в мембране? Но чем определяется эта плотность? Если белок ионного канала определяется одним конкретным геном и эволюция (мутации и естественный отбор) может «работать» с этим геном, доводя его (и его продукт — белок) до совершенства, то какими генами определяется размер клетки, форма её мембраны и плотность расположения в ней белков? А если свойства генератора определяются не одной-единственной клеткой, а целой многоклеточной структурой, в которую должны соединиться (и соединиться правильным образом) несколько разных клеток, то как генетически «запрограммировать» именно такое их соединение и какие гены могут быть мишенью эволюции в данном случае?

Это вопросы, постановка которых может дать (и уже даёт) многие важные результаты. Она позволяет сформулировать целый ряд программ исследования. Так, есть вопрос для патофизиологии: существуют ли заметные отклонения от нормальной для данного вида частоты сердцебиения у животных? И если существуют, то здесь возникает целая программа для цитологического и молекулярно-биологического исследования: в чём особенность их клеток и тканей-генераторов ритма? Активность каких генов у них существенно отличается от активности генов у здоровых животных? Какие из этих генов отвечают за причину, а какие — за следствие этой патологии? Возможно, такие патологии несовместимы с жизнью, и тогда их поиск — уже задача для эмбриологии.

Другая программа — моделирование процессов генерации ритма вне живого организма на изолированных клетках или даже вовсе без клеток — математическое моделирование. Как зависит частота ритма от размеров клетки, от её формы, наличия складок у мембраны, клеточных контактов? Как влияет на неё плотность расположения в мембране ионных каналов? Можно ли встроить в неё новые типы каналов или, наоборот, убрать какие-то, и к чему это приведёт? Работа на живых клетках даёт более надёжные результаты, зато математическое моделирование позволяет проверить гораздо больший диапазон возможностей, недостижимый (или труднодостижимый) при работе с настоящей клеткой.

Есть здесь программа и для самой современной области биологии — биоинформатики. Мы знаем геномы уже многих животных. Какие у всех известных нам животных существуют различия между генами, кодирующими белки, ответственные за организацию генераторов? Угадывается ли там, в этом «генетическом плане» организма, зависимость между размерами животного и устройством его генераторов? Может быть, поглядев на непрерывную историю изменений в структуре «генераторных» генов в ходе эволюции вида (таксона), сопровождавшейся и изменением его размеров, мы сможем понять механизм и этой эволюции, и тех взаимно согласованных изменений, которым мы только что удивлялись?

Среди тех вопросов, которые мы задали в нескольких последних абзацах, есть уже хорошо и давно изученные и описанные. И эти вопросы, если бы была возможность описать здесь подробно историю их решения, могли бы послужить яркой иллюстрацией утверждения, с которого мы начали свою статью: постановка правильного вопроса значит в науке не меньше, а часто — и больше, чем сам ответ.

В качестве примера скажем здесь о решении проблемы, заключающейся в существенном различии частот генераторов ритма у разных организмов, собранных из практически одинаковых элементов (клеточных мембран и ионных каналов). Это решение привело к появлению и чрезвычайно плодотворному развитию так называемого геометрического подхода в теории возбудимых тканей. Стало ясно, что свойства проводящей ткани зависят не только от «материала», из которого она «сделана», но и от геометрии отдельных клеток и образуемых ими сетей. Так, электрическое сопротивление проводящего волокна, скорость распространения по нему импульса, интенсивность возбуждения, способного вызвать необходимую де- или гиперполяризацию проводящей мембраны, — эти и другие параметры могут зависеть от толщины волокон и их ветвления, наличия выростов и их формы, размерности проводящих тканей (одномерная, двумерная, трёхмерная) и их топологии (например, двумерная — плоскость или цилиндр). Иными словами, стала ясна роль системных свойств возбудимой ткани. Эти свойства способны буквально волшебным образом адаптировать характер работы системы к её функции: быть чувствительной к возбуждению отдельной клетки или же, наоборот, устойчивой к единичным «всплескам»; суммировать приходящие сигналы или нет; служить хитроумным детектором (например, детектором однонаправленных движений) или логическим элементом. Разработка геометрического подхода к теории поведения возбудимых тканей имела отнюдь не только академический интерес. Благодаря ему стала ясна природа многих патологий сердечной деятельности (например, причины фибрилляций), что в конечном счёте привело к ряду важных результатов в области медицины. Одному из авторов этой статьи посчастливилось участвовать в становлении геометрического подхода к теории поведения возбудимых тканей.

Для другой части вопросов очередь подошла только в последнее время, и многие из них сейчас активно исследуются, хотя и не обязательно в связи с поставленной нами проблемой, а исходя из совсем других задач. Со временем эти новые данные прочно войдут в «арсенал» биологии, и настанет момент для осмысления разрозненных данных — из области физиологии, биофизики, молекулярной биологии, биоинформатики — с точки зрения интегральных вопросов, включая и вопрос, поставленный здесь нами.

А для части вопросов их изучение ещё впереди. И может быть, поставленная задача, которая позволила сформулировать эти вопросы, поможет будущим исследователям в их разрешении.

Рисунки авторов.

***

Подробности для любознательных

Клетки — водители ритма

Из одних и тех же элементов можно собрать не только телеграфную линию (нервное волокно), но и генератор импульсов (так называемые водители ритма, или клетки-пейсмейкеры). Этими элементами служат ионные каналы, располагающиеся в мембране клетки. Если открыть такой канал и позволить проходить ионам через мембрану клетки (играющую ту же роль, что и изоляция для провода), то изменится электрический потенциал клетки по отношению к окружающей среде (так называемый мембранный потенциал). А это, в свою очередь, может стимулировать ряд иных процессов в клетке: открытие или закрытие других каналов, распространение нервного импульса по волокну, выброс клеткой в окружающую среду каких-либо веществ и т. п.

В организмах животных существует много разных пейсмейкеров, расположенных в различных органах и обладающих различными функциями и устройством. Большинство из них образовано нервными клетками (нейронные пейсмейкеры), но есть и исключения. Важнейшие пейсмейкеры — водители сердечного ритма, представляющие собой скопления видоизменённых мышечных клеток. Аналогичные им по значимости — нейронные пейсмейкеры в дыхательном центре продолговатого мозга. Как и водители сердечного ритма, они работают всю жизнь, обеспечивая ритмичность дыхания животного.

На рисунке схематично изображены клетка — генератор импульсов в сердце кролика (синоатриальный пейсмейкер), — генерирующая периодические электрические импульсы, и изменения мембранного потенциала клетки во времени. Три основных типа каналов (натриевые, кальциевые и калиевые) в мембране клетки позволяют «получить» непрекращающиеся колебания. Каждый из каналов способен пропускать, в основном, только ионы одного типа (натрий, кальций и калий соответственно). Причём каналы эти — потенциалчувствительные, то есть открываются и закрываются при определённой разности потенциалов на мембране. Натриевые каналы открыты бoльшую часть времени цикла и обеспечивают медленный вход ионов натрия в клетки (клетки содержат мало натрия, но его много в окружающей клетку среде). Вслед за входом ионов так же медленно изменяется электрический (мембранный) потенциал клетки (жёлтый участок кривой). Когда потенциал достигает порогового значения, открываются кальциевые и дополнительные натриевые каналы; вместе с натрием в клетку устремляются ионы кальция, и потенциал стремительно нарастает (кальция также гораздо меньше в клетке, чем в окружающей среде). Однако, как только он достигает следующего порогового значения, кальциевые и натриевые каналы закрываются, а открываются калиевые. Калий, которого много в клетке, но мало вне её, начинает выходить наружу и потенциал клетки снова падает до исходного значения, и начинается новый цикл. Такие циклы могут повторяться один за другим, необходимо только, чтобы специальные белки-насосы закачивали обратно в клетку потерянные ею ионы калия и освобождали её от излишков кальция и натрия.

Что почитать по теме:

Беркинблит М. Б., Глаголева Е. Г. Электричество в живых организмах. — М.: Наука, 1988. — 288 c.

Флиндт Р. Биология в цифрах: сборник таблиц, включающих более 10 000 данных. — М.: Мир, 1992. — 303 с.

Шмидт-Ниельсен К. Размеры животных: почему они так важны? — М.: Мир, 1987. — 259 с.

Эшкрофт Ф. Искра жизни. Электричество в теле человека. —М.: Альпина нон-фикшн, 2016. — 394 с.


Случайная статья


Другие статьи из рубрики «Биологические беседы»

Выбор читателей