Первые препараты против болезнетворных бактерий — сульфаниламиды, пенициллин и др. — начали успешно применять в клинической практике в 30—40-е годы ХХ века, и уже тогда устойчивость к ним представляла собой проблему. Дело в том, что явление антибиотикорезистентности возникло задолго до открытия человечеством антибиотиков. Миллиарды лет бактерии и грибы вырабатывали антибиотики — вещества для борьбы с другими бактериями и грибами. Те, в свою очередь, приобретали механизмы защиты от этих соединений.
Молекулярных механизмов защиты микроорганизмов от антибиотиков не так много. Они всегда связаны с изменениями в генах, и устойчивость к антибиотикам наследуется, переходя из поколения в поколение. Учёные обнаружили такие гены даже в арктической вечной мерзлоте возрастом 30 тысяч лет и в образцах кишечной микрофлоры «тирольского человека» — найденной в Альпах мумии возрастом более 5000 лет. И сейчас в окружающей среде и организмах диких животных бактерии, устойчивые к различным антибиотикам, и гены устойчивости встречаются повсеместно.
Клетка микроорганизма может приобрести устойчивость к антибиотику двумя способами. Первый — случайное изменение генов, то есть мутация. Антибиотик часто действует на микроорганизм, связываясь с мишенью — молекулой белка внутри клетки — и не давая ей выполнять свои функции. Такой мишенью может быть, например, фермент, при помощи которого протекают какие-то жизненно важные для клетки биохимические реакции. Мутация, произошедшая в гене мишени, может так её менять, что антибиотик потеряет или ухудшит способность связываться с ней и утратит свою силу.
Второй путь приобретения устойчивости для бактериальной клетки — получить гены устойчивости от другой клетки. Например, клетка может приобрести гены ферментов, разрушающих молекулы антибиотика, или гены специальных белков-насосов, которые выкачивают антибиотик из клетки наружу, предотвращая его губительное действие. Однако для закрепления и сохранения антибиотикорезистентности на уровне популяции микробов необходимо воздействие на популяцию самого антибиотика, создающего селективное (то есть осуществляющее отбор) давление, в результате которого выживают лишь клетки, обладающие устойчивостью. Выиграв конкурентную борьбу, они размножаются, распространяются и передают свои гены дальше. Чтобы устойчивые клетки получили преимущество, количество антибиотика должно быть в определённом диапазоне, ведь, если доза слишком мала, антибиотик не будет подавлять ни устойчивые, ни чувствительные бактериальные клетки, и никакая селекция не произойдёт, а слишком большая доза, наоборот, начнёт подавлять даже устойчивые клетки, и они опять не получат никакого преимущества.
То есть при воздействии антибиотика на популяцию происходит самый настоящий естественный отбор по дарвиновской модели, и можно сказать: «То, что микробов не убивает, делает их сильнее».
Сложно определить объёмы антибиотиков, вырабатываемых бактериями и грибами в природе, но, по оценкам, они огромны. Неизвестно, кто производит антибиотики в большем количестве — микроорганизмы в природе или человек для своих нужд. Процессы отбора устойчивых микробов эффективно идут и в окружающей среде.
В природе гены устойчивости к антибиотикам часто выполняют и другие, никак не связанные с антибиотиками функции. Например, белки-насосы, выводящие антибиотики из клетки, могут быть нужны для избавления её и от других токсичных соединений. В таком случае их гены распространяются и в отсутствие воздействия антибиотиков. Разнообразие генов устойчивости к антибиотикам в природе чрезвычайно велико, и наше счастье, что только часть из них обнаружена у опасных для человека микроорганизмов.
С начала применения различных классов антимикробных средств в медицине и ветеринарии селективное давление на микроорганизмы, вызывающие заболевания человека и животных, чрезвычайно возросло — в первую очередь это относится к больничным микробам. В условиях всё увеличивающихся масштабов применения антимикробных средств распространение антибиотикорезистентности было всего лишь вопросом времени.
В наши дни распространению устойчивости к антибиотикам способствуют также рост численности и скученности населения в развивающихся странах, доступность антибактериальных препаратов и всё более активное перемещение по миру людей, животных, продуктов питания и других товаров, а с ними — и устойчивых микроорганизмов.
Если до начала применения антибиотиков человеком гены антибиотикорезистентности у бактерий находились преимущественно на хромосоме, то теперь чаще располагаются на плазмидах — маленьких кольцевых молекулах ДНК, которые могут легко передаваться от одной бактерии к другой. Посредством плазмид гены устойчивости передаются от микроба к микробу не только одного вида, но и других. В частности, болезнетворные бактерии могут получить такие гены от безобидной микрофлоры кишечника человека и животных и даже от свободноживущих бактерий окружающей среды. При этом плазмиды могут нести гены устойчивости сразу к нескольким различным классам антимикробных средств, да и разных плазмид в клетке может быть несколько. Свойство множественной устойчивости делает болезнетворные бактерии особенно опасными. К сожалению, встречаются даже так называемые панрезистентные бактерии, то есть устойчивые сразу ко всем видам эффективных против них препаратов. Определяемое плазмидами свойство устойчивости обратимо: в отсутствие селективного давления клетка может такую плазмиду потерять, чтобы не тратить ресурсы на поддержание ненужного генетического материала. Помимо плазмид существуют и другие формы и механизмы передачи генов устойчивости, например через поражающие бактерии вирусы — бактериофаги.
Изучая распространение антибиотикорезистентности, учёные сравнивают строение выделенных от разных бактерий плазмид, то есть расположение и структуру генов устойчивости в них. На основе этих данных строят «деревья» происхождения плазмид — наподобие древа происхождения видов. Это позволяет установить, как плазмида распространяется по миру, и даже иногда выяснить приблизительное время её попадания в ту или иную страну. Похожие между собой плазмиды, имеющие общее происхождение, находят в самых разных частях света, например в Европе, Азии и Америке.
Но вернёмся к проблеме практического применения антибиотиков в медицине и ветеринарии. Как уже было сказано выше, опасны в первую очередь недостаточно большие концентрации антибиотиков. Вот как просто и изящно рассказал об этом британский бактериолог Александер Флеминг в своей лекции в 1942 году, прочитанной по случаю вручения ему Нобелевской премии за открытие пенициллина — первого антибиотика:
«Я хотел бы сделать одно предупреждение. Пенициллин во всех случаях не токсичен, поэтому не стоит бояться передозировки и отравлений. Вообще, опасность кроется в малой дозировке. Не составляет труда создать устойчивые к пенициллину микроорганизмы в лабораторных условиях, выдерживая их в концентрациях, не способных их убить, и то же самое может случайно произойти в вашем теле.
Настанут времена, когда любой сможет купить пенициллин в магазине, поэтому есть опасность, что какой-нибудь несведущий человек может легко принять слишком малую дозу и вырастить в себе микроорганизмы, которые под влиянием низких концентраций лекарства будут устойчивы к пенициллину. Вот гипотетический пример. У мистера X заболело горло. Он покупает пенициллин и принимает его в количестве, недостаточном для уничтожения стрептококка, но достаточном, чтобы научить его сопротивляться пенициллину. Затем он заражает свою жену. У неё возникает пневмония, и её лечат пенициллином. Поскольку стрептококк теперь устойчив к пенициллину, то лечение оказывается неэффективным и миссис X умирает. Кто изначально виноват в её смерти? Её муж, который халатным отношением к пенициллину изменил природу бактерии. Мораль: если вы лечитесь пенициллином, используйте его в достаточном количестве».
Для людей в первую очередь пагубно неправильное применение антибиотиков: назначение врачами в отсутствие показаний, безрецептурная продажа и самолечение, изобилие контрафактных и низкокачественных препаратов с содержанием антибиотика, не соответствующим заявленному.
Сельское хозяйство — ещё более активный потребитель антибактериальных средств, чем медицина. Приблизительно три четверти производимых в мире антибактериальных средств приходится на животноводство, и при этом большинство из них используется и в медицине. Редко, но антибиотики применяют даже для растений, например в США ими опрыскивают яблони для защиты от бактериальных инфекций.
А как применение антибиотиков в сельском хозяйстве влияет на здоровье людей с точки зрения антибиотикорезистентности? На этот вопрос у специалистов самые разные ответы в диапазоне от «совершенно не влияет» до того, что применение антибиотиков в животноводстве и есть основной фактор распространения устойчивости среди зоонозных бактерий, то есть тех, которые могут вызывать заболевания и у животных, и у человека.
К числу зоонозных болезней относятся сальмонеллёз, кампилобактериоз, колибактериоз, иерсиниоз и др. За этими словами скрывается чаще всего сильное расстройство желудка, тошнота и боли. Особенно тяжело протекают такие инфекции у людей с ослабленным иммунитетом, у детей и пожилых, а некоторые штаммы и у здорового человека могут привести к летальному исходу. Для лечения этих заболеваний необходимы антибиотики, поэтому заражение устойчивыми бактериями несёт высокий риск.
Первой страной, поставившей вопрос о том, несёт ли риск для человека применение антибиотиков в животноводстве, была Великобритания в 60-х годах прошлого века. Специально созданная в стране комиссия ответила на него утвердительно. С тех пор проведено много исследований, в ходе которых учёные часто находят у людей и животных бактерии с одними и теми же генетическими конструкциями, что говорит об активном обмене резистентностью.
Передача устойчивых бактерий и генов резистентности может идти в обе стороны — как от животных к людям, так и от людей к животным. Профессор Марк Вулхаус из Эдинбургского университета полагает, что если бы животные создали свою всемирную организацию здравоохранения, то она могла бы небезосновательно заявить, что люди — важнейший источник заражения животных устойчивыми бактериями.
Предпринимаются попытки количественно оценить долю переданных от животных устойчивых бактерий среди выделяемых у человека, сравнивая гены микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам. Так, независимые группы немецких и голландских исследователей пришли к выводу, что среди устойчивых к антибиотикам штаммов золотистого стафилококка и кишечной палочки, выделяемых у людей, несколько процентов штаммов могут происходить от сельскохозяйственных животных. Устойчивые бактерии способны попадать к людям тремя основными путями: через пищевые продукты (животного происхождения и даже через овощи и фрукты), через контакт с животными (в зоне риска в первую очередь сотрудники животноводческих предприя-тий) и через окружающую среду (воду, почву, животных-переносчиков — насекомых и грызунов). Устойчивые микробы могут передаваться человеку и от собак, кошек и других домашних питомцев, которых лечат антибиотиками.
Говоря об окружающей среде, стоит упомянуть о том, что огромное количество антибактериальных препаратов попадает в неё со сточными водами животноводческих хозяйств, и это приводит к распространению антибиотикорезистентных бактерий-патогенов (многие из них легко выживают в окружающей среде) и свободноживущих бактерий, для которых почва, вода и т. д. — естественные места обитания. При этом следует помнить, что гены устойчивости могут передаваться от свободноживущих микроорганизмов болезнетворным. Кстати, свою роль в селекции устойчивых бактерий в организме человека порой играют и остатки антибиотиков в продуктах питания животного происхождения. Впрочем, это не главная их опасность (см. статью Дмитрия Макарова «Пищевые продукты с химическим “зарядом”», «Наука и жизнь» № 11, 2018 г.).
Наглядный пример того, как применение антибиотиков в животноводстве может служить источником антибиотикорезистентности у людей, — ситуация с колистином. Долгое время этот препарат против кишечной палочки почти не применяли в медицине из-за тяжёлых побочных эффектов, но активно использовали в качестве стимулятора роста скота. (Никто точно не знает, каким образом, но небольшие количества антибиотиков, добавляемые в корм скоту, действительно способствуют увеличению привесов.) Однако, несмотря на побочные эффекты, препарат недавно был отнесён к резервным антибиотикам для людей, то есть к таким, которые применяют, когда ничто другое уже не помогает. В Китае, где колистин также не использовали в медицине, неожиданно в госпиталях одного города обнаружили устойчивую к нему кишечную палочку. Сравнив бактерии из больниц и с окрестных ферм, учёные выяснили, что устойчивая к колистину кишечная палочка появилась сначала на фермах и была занесена затем в больницы на лапках мух. В результате в Китае запретили добавлять колистин в корм скоту.
Многие страны в настоящее время активно борются с антибиотикорезистентностью. Основа практических мер — ограничение применения антибиотиков и для людей, и для скота и разумное, рациональное их использование. Научные исследования подтверждают, что снижение применения антибиотиков ведёт к снижению распространения устойчивых бактерий и у людей, и у животных. В сфере животноводства ограничивают использование в первую очередь критически важных для медицины антибиотиков, резистентность к которым фатальна. Важно и улучшение санитарного состояния хозяйств, позволяющее предотвратить вспышки заболеваний, обучение ветеринарных врачей грамотному применению антибактериальных средств, использование альтернативных антибиотикам средств стимуляции роста, профилактики и даже лечения животных — вакцин, бактериофагов, пробиотиков, эфирных масел растений и т. д.
Лидеры по уменьшению применения антибиотиков в животноводстве — страны Северной и Западной Европы: Нидерланды, Дания, Норвегия, Франция, Бельгия, Германия и др. Например, в Нидерландах общий объём применяемых в животноводстве антибактериальных средств с 2007 года удалось снизить на 70%. В Дании (и не только) для животных практически не применяют критически важные для медицины антибиотики. В Норвегии использование антибактериальных средств при выращивании рыбы уменьшили на 99% по сравнению с пиковыми значениями 1987 года. При этом избежать убытков фермерам в этих странах позволяет ужесточение санитарных мер. По сообщениям ответственных лиц европейских стран, важная составляющая такого успеха — доверительные, настроенные на сотрудничество, отношения между государством и производителями, которые несут прямую ответственность за безопасность своей продукции для потребителя.
Работают над ограничением ветеринарного использования антибактериальных средств и страны Азии, например Япония и Таиланд. США больше рассчитывают на открытие новых антибиотиков и готовы вкладывать в это средства. Стратегия Российской Федерации в области борьбы с антибиотикорезистентностью, как в ветеринарии, так и в медицине, согласуется с международными принципами. Однако большинство стран мира пока, к сожалению, не готовы к решительным мерам. Некоторым всё ещё не удаётся взять под контроль использование антимикробных препаратов, несмотря на тщательно проработанные планы, например Индии. Для ряда африканских государств пока остро стоит проблема самого доступа населения к антибиотикам.
В наши дни проблема антибиотикорезистентности приобрела планетарный масштаб. С 2000-х годов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) называет её одной из самых серьёзных угроз для здоровья животных и людей. Каждый год в мире более 700 тысяч человек умирает от инфекций, вызванных устойчивыми микробами. Воспаление лёгких, дизентерия, сепсис, туберкулёз, малярия — это всего лишь несколько из наиболее распространённых болезней, при лечении которых врачи сталкиваются с устойчивостью возбудителей к лекарствам. Серьёзный ущерб наносится и животноводству.
Самое печальное, что масштаб проблемы неуклонно растёт. Согласно публикации итальянских исследователей в журнале «Ланцет», вышедшей в 2019 году, урон жизни и здоровью населения одной только Европы за 2007—2015 годы удвоился. Обнаруживают всё больше патогенных бактерий с устойчивостью сразу к нескольким группам антибиотиков и даже панрезистентных. Если раньше панрезистентные бактерии находили только в больницах, то сейчас их можно выделить даже из продуктов питания.
Но если в ХХ веке ущерб от резистентности сдерживался появлением новых антибиотиков, которые ежегодно открывали десятками, то с начала XXI века медицина получила всего два новых класса антибактериальных средств. Помимо объективных сложностей разработка новых антибиотиков фармацевтическим компаниям не так выгодна: во-первых, из-за того, что их принимают редко, в отличие, например, от препаратов от давления, и, во-вторых, из-за того, что устойчивость к новым препаратам появляется чрезвычайно быстро, снижая их эффективность.
Что будет дальше? Здесь мнения специалистов опять же расходятся. Пессимисты считают, что распространение антибиотикоустойчивости вряд ли удастся сдержать и нужно готовиться фактически к возврату в доантибиотиковую эпоху, когда эпидемии опустошали города и страны. Так, согласно прогнозам британского экономиста Джима О’Нила, если к 2050 году ситуация не изменится, ежегодно из-за антибиотикорезистентности будут умирать более 10 млн человек. Оптимисты считают, что ограничение и рационализация использования антибиотиков в медицине и ветеринарии позволят сохранять антибиотикорезистентность на более или менее приемлемом уровне. Крайние оптимисты полагают, что выход найдётся в успешной разработке новых противомикробных средств. В конце концов, антибиотики — это просто молекулы, говорят они, неужели мы не сможем открыть или синтезировать новые, не менее эффективные? В любом случае даже самых значительных усилий отдельных стран недостаточно: проблему антибиотикорезистентности можно решить, по всей видимости, только объединив усилия всего человечества.
***
Антимикробные средства могут иметь естественное и искусственное происхождение (быть синтезированными человеком). Антибиотиками называют только природные антимикробные средства, выделяемые микроорганизмами.
