В иммунных клетках нашли белки-химеры
Химерные белки, синтезирующиеся на сшитых РНК от разных генов, нужны клеткам млекопитающих для регуляции инфекционного воспаления.
Как известно, информация о белках записана в ДНК – это значит, что последовательность аминокислот в белковой молекуле закодирована последовательностью ДНКовых букв-нуклеотидов. Но белки напрямую на ДНК не синтезируются – как опять же давно известно, белковая информация транскрибируется, то есть копируется в молекулу матричной РНК (мРНК), чтобы потом на мРНК прошла трансляция, то есть синтез полипептидной цепи из аминокислот. Между синтезом мРНК на ДНК (транскрипцией) и синтезом белка на мРНК (трансляцией) с самой мРНК происходит ещё масса всего: у неё, как правило, особым образом метятся начало и конец, и происходит перекомбинация участков последовательности – то, что называется сплайсингом. (Всё это касается только эукариот; у бактерий и архей молекулярная жизнь РНК устроена по-другому.) В РНК сразу после того, как она синтезировалась на ДНК, есть участки (интроны), которые не нужны для синтеза белка. Их нужно вырезать, а «информативные» белковые участки (экзоны) соединить так, чтобы с них можно было непрерывно прочесть код конкретной белковой молекулы. Этим занимается специальный молекулярный аппарат. Можно добавить, что у сплайсинга есть варианты, когда смысловые куски-экзоны в пределах одной и той же мРНК комбинируются по-разному, а некодирующие куски-интроны могут превращаться в самостоятельные небольшие РНК, выполняющие в клетке определённые функции. Но, так или иначе, все эти превращения, как правило, происходят в пределах одной мРНК, которая была синтезирована на определённом белковом гене в ДНК.
При этом у некоторых одноклеточных и беспозвоночных имеет место феномен, когда вместе сшиваются разные мРНК, синтезированные на разных генах, которые к тому же могут располагаться вообще на разных хромосомах. Получается химерная мРНК, на которой синтезируется, соответственно, химерный белок. Этого белка, строго говоря, в генетическом тексте ДНК нет – есть его составные части, которые сами представляют собой самостоятельные белки. Белок-химера состоит из полипептидной цепи, синтезирующейся в процессе трансляции на химерной мРНК – то есть это не два самостоятельных белка, которые после синтеза объединились друг с другом в молекулярный комплекс, как, например, в гемоглобине. Белок-химера – это изначально единая молекула, хотя потом с ним, вероятно, могут происходить разные модификации.
В клетках млекопитающих как будто тоже наблюдали химерные мРНК. Но в тех случаях не было уверенности в том, как они образуются. Потому что химерным может быть уже сам ген, если произошла мутация, и один кусок последовательности ДНК оказался сшит с другим. Кроме того, до сих пор было неясно, несут ли химерные белки у млекопитающих какую-то полезную функцию, или они связаны с какими-то патологиями (потому что эти молекулярные химеры обнаруживались, например, в клетках, которые вступали в злокачественное перерождение). И вот недавно в Nature была опубликована статья о химерных мРНК и белках в иммунных клетках – макрофагах.
ДНК в клетках упакована так, чтобы нужные гены было легко читать и чтобы те участки генома, которые регулируют друг друга, находились рядом друг с другом. При этом пространственная укладка ДНК меняется в зависимости от состояния клетки. Макрофаги одни из первых реагируют на инфекцию, запуская и поддерживая воспалительную реакцию. В самих макрофагах воспалительные сигналы меняют расположение ДНК так, что рядом оказываются участки разных хромосом – и в этом месте появляются химерные мРНК. Одна из них образуется при сшивании последовательностей, которые кодируют белок GSDMD и белок TMEM106A. Первый, GSDMD, сам по себе стимулирует программируемое клеточное самоуничтожение (точнее, одну из разновидностей), после которого иммунный ответ на бактериальную инфекцию заметно усиливается; кроме того, он также действует непосредственно на бактерии. Оказалось, что химерный GSDMD-TMEM106A добавляет мощности иммунной реакции: если его синтез у мышей подавляли, мышиный иммунитет слабее реагировал на заражение бактериями сальмонеллы.
В то же время без GSDMD-TMEM106A у мышей было больше шансов выжить, когда им вводили бактериальный эндотоксин (то есть куски бактериальной клеточной стенки), чтобы спровоцировать сильное общее воспаление. После летальной дозы эндотоксина выживало целых 70% мышей без GSDMD-TMEM106A. Если же уровень GSDMD-TMEM106A искусственно повышали то даже умеренные, не летальные дозы эндотоксина заставляли мышей погибать. При этом химерный GSDMD-TMEM106A взаимодействовал с обычным GSDMD: если обычного GSDMD не было, то никакого смертельного воспаления в ответ на эндотоксин не случалось, даже если химеры GSDMD-TMEM106A было больше обычного. То есть GSDMD-TMEM106A регулирует силу воспалительной реакции, которая, с одной стороны, необходима для борьбы с инфекцией, а с другой стороны, сама может стать серьёзной угрозой для жизни.
Здесь важно, что химерный белок GSDMD-TMEM106A синтезировался в нормальных иммунных клетках и что у него обнаружилась вполне нормальная функция. Вообще же химерных мРНК, появление которых явно было связано с воспалением, насчитали несколько сотен, а та, что кодирует GSDMD-TMEM106A, просто одна из них. Причём нашли эти несколько сотен не только в мышиных, но и в человеческих клетках. То есть у млекопитающих в тканях есть довольно много белков, которые образуются не вполне обычным способом и которые, видимо, нужны в домашнем клеточном хозяйстве. Естественно, тут возникают разные идеи, как эту группу белков можно использовать в биотехнологических и медицинских целях. Однако прежде нужно больше узнать о том, как они синтезируются и регулируются.
