Раку мозга плохо без серина
Некоторым разновидностям глиобластомы нужен готовый серин, чтобы не тратить на его синтез глюкозу.
Многие противораковые лекарства бьют непосредственно по раковым клеткам, например, сильно повреждая их ДНК или подавляя её синтез и тем самым запрещая клеточное деление. Есть и другие, обходные способы испортить жизнь раку: например, можно простимулировать иммунитет, в чьи задачи входит уничтожение злокачественных клеток. Или же можно устроить им дефицит соединений, важных для обмена веществ. У метаболизма злокачественных клеток есть много особенностей, которых нет у клеток здоровых, поэтому на метаболизм злокачественных клетки можно подействовать так, чтобы не слишком обеспокоить здоровые ткани.
В недавней статье в Nature говорится о том, что здоровые клетки и клетки глиобластомы, одного из видов опухолей мозга, по-разному пользуются глюкозой. Мы знаем, что глюкоза – один из главных источников энергии, особенно для мозга. Но её роль этим не ограничивается. Одна из промежуточных молекул, образующихся при расщеплении глюкозы, идёт на синтез аминокислоты серина. Серин входит в состав белков, но, кроме того, в нервной системе он влияет на работу нейромедиаторов, служа модулятором нейронных импульсов. Кроме того, некоторые аминокислотные нейромедиаторы тесно связаны с циклом Кребса. Реакции цикла Кребса, во-первых, входят в цепь энергетического обмена веществ, а во-вторых, служат источником соединений, которые нужны для разных других биохимических процессов. В цикл Кребса входят остатки от разных «топливных» соединений, и от глюкозы в том числе. То есть глюкоза важна не только как источник энергии, но и как ресурс для получения молекул, необходимых в передаче нервных сигналов.
В исследовании участвовали пациенты, которым должны были хирургически удалять глиобластомную опухоль. Им давали глюкозу, в которой обычные атомы углерода были замещены изотопами 13С. Будучи стабильным изотопом, 13С не радиоактивен, но зато с его помощью можно узнать, в какие метаболические пути отправилась глюкоза. Опухоль больным удаляли вместе с небольшими участками здоровой ткани вокруг неё, и в нормальных клетках углерод из глюкозы шёл туда, куда было описано выше, то есть в цикл Кребса и в синтез серина. А вот у глиобластомных клеток большое количество углеродов из глюкозы обнаруживалось в нуклеотидах, которые, как известно, служат строительными блоками для нуклеиновых кислот.
В следующих экспериментах образцы человеческой глиобластомы пересаживали мышам, у которых метаболические пути можно было проследить в течение длительного времени. И тут углеродные атомы из глюкозы в раковых клетках тоже шли в нуклеотиды, а именно в те из них, в которых есть пуриновые азотистые основания, то есть аденин (А) и гуанин (G). В их синтезе нужен углевод рибоза, а рибоза получается из глюкозы. Повышенная потребность в нуклеотидах у раковых клеток понятна: во-первых, они очень активно делятся, а делиться без удвоения ДНК нельзя, во-вторых, нужно постоянно исправлять дефекты в геноме, которые у раковых клеток возникают чаще, чем у здоровых. Хотя злокачественное перерождение случается из-за мутаций, их избыток вредит самим раковым клеткам. И уж тем более им нужно активно ремонтировать ДНК, когда их обрабатывают лекарствами, её повреждающими.
Но если глюкоза оттягивает на себя синтез нуклеотидов, то на серин её уже не хватит. И действительно, эксперименты с меченым серином показали, что глиобластомные клетки просто берут его готовым извне. А что, если готового серина окажется мало? Исследователи кормили мышей с глиобластомой кормом с пониженным содержанием серина, и в таких условиях раковым клеткам пришлось часть глюкозы всё-таки выделить под синтез серина – в ущерб синтезу нуклеотидов. В результате опухоли росли медленнее, и этот эффект значительно усиливался, когда на них действовали химио- и радиотерапией. Правда, так происходило не со всеми глиобластомами – среди них были такие, которые вообще предпочитали синтезировать собственный серин из глюкозы, и от готового серина зависели мало. Глиобластома, как пишет портал Nature, один из самых разнообразных раков, у неё много подтипов, и если иметь в виду сериновое голодание как способ усилить терапию, то нужно быть уверенным, что мы имеем дело с той разновидностью, которой нужен готовый серин. Но если учесть, что глиобластома ещё и один из самых опасных раков, который в большинстве случаев возвращается после лечения, то тут важен любой способ, который поможет сдержать её хотя в некоторых случаях. Возможно, эффект здесь будет больше, если лишать глиобластомные клетки заодно и других важных для них веществ: так, несколько лет назад мы рассказывали, что глиобластомы начинают себя плохо чувствовать, если вокруг становится мало холестерина.
