В клеточный атлас мозга добавили три тысячи клеток

Давно подозревали, что мозговые нейроны отличаются друг от друга сильнее, чем кажется на первый взгляд – но никто не думал, что настолько.

В человеческом мозге больше 86 млрд нейронов. Среди них есть возбудительные нейроны и ингибиторные, которые подавляют активность других нейронов. Есть сенсорные нейроны, которые передают сигналы от органов чувств, есть двигательные, которые передают сигналы к мышцам. Есть нейроны, которые используют нейромедиатор ацетилхолин, или дофамин, или серотонин, или ещё какой-нибудь. Вот, кажется, и всё. Довольно долго считалось, что у нейронов, конечно, есть разновидности, но их не так уж много.

Так думали до тех пор, пока не появись новые методы молекулярно-генетического анализа и микроскопии, методы обработки больших данных и т. д. В мозг стали всматриваться тщательнее, а нейроны начали различать сразу по множеству признаков. Вообще, самые очевидные критерии, по которым можно систематизировать нейроны, это их расположение, форма и функция. Под расположением понимают не только «прописку» в той или иной зоне мозга. Например, взять кору полушарий. Она состоит из нескольких нейронных слоёв-этажей, и есть ещё другие особенности расположения нейронов, так что их точная координата – это довольно сложный параметр. Функцию отчасти можно понять, если проследить, куда идут отростки нейронов, от кого они принимают сигналы и куда посылают.

Но функция – это ещё и характер электрической активности. Нейрон может быть склонен преимущественно к импульсам с высокой амплитудой, или с низкой, или к импульсам с высокой частотой, и т. д. Добавим сюда молекулярный портрет – это в первую очередь активность тех или иных генов. У всех нейронов в одном и том же мозге гены одинаковые, но работают по-разному. Активность гена можно определить по количеству РНК, которая синтезируется на нём (как мы помним, генетическая информация сначала копируется с ДНК в РНК, а на РНК уже синтезируется белок, либо же РНК действует сама). В то же время активность тех или иных генов зависит от разного рода регуляторов. Регуляторами выступают другие гены, или же особые молекулярные процессы, которые объединяют под общим названием эпигенетики. Например, на ДНК могут появляться и исчезать химические метильные группы, от которых зависит, будет ли ген активен, или же ДНК может быть плотно упакована специальными белками – настолько плотно, что с ней не смогут работать ферменты, считывающие генетическую информацию. Эпигенетические механизмы работают вдолгую, они могут оставаться в одном и том же положении на протяжении всей жизни клетки.

Какое-то время назад в системе Национальных институтов здоровья (NIH) США был организован BICCN, или BRAIN Initiative – Cell Census Network, проект, который в прямом смысле слова занимается переписью клеток мозга с учётом молекулярных, генетических, анатомических и массы других признаков. Проект огромный, в нём участвуют десятки научных организаций и сотни исследователей. Нейроны они анализируют не только в человеческом мозге, но и в мозге у обезьян и мышей, чтобы понять эволюционные изменения, которые происходили с мозгом зверей на уровне отдельных клеток. Два года назад мы писали о некоторых результатах BICCN: тогда в журнале Nature вышло семнадцать статей, которые описывали более ста типов нервных клеток в одной только моторной области коры, то есть в зоне, которая занимается координацией движений.

Сейчас в журналах Science, Science Advances и Science Translational Medicine вышла ещё двадцать одна статья – в ней говорится, что клетки мозга можно разбить на 461 подвид, а в этих подвидах можно различить более 3000 разновидностей. Тут нужно добавить, что в мозге есть не только нейроны, но и вспомогательные клетки, или клетки глии, которых примерно столько же или чуть больше, чем нейронов. Мы часто слышим их названия – астроциты, олигодендроциты, микроглиальные клетки; и среди них тоже есть подвиды, подтипы и т. д. Впрочем, 80% из 3000 разновидностей приходится именно на нейроны.

Материалом, во-первых, послужили три мозга от взрослых людей, которые завещали их науке после своей смерти. Исследователи уже не собирались ограничиваться какой-то отдельной областью мозга, но они и не собирались анализировать каждую клетку. Во взрослом человеческом мозге выбрали 106 зон, откуда было взято более 3 млн клеток – в них анализировали активность генов. Кроме трёх взрослых мозгов было ещё семнадцать детских – от детей, которые по разным причинам скончались в возрасте от года до пяти. Ещё был зародышевый материал от эмбрионов между пятой и четырнадцатой неделями развития. Наконец, ещё у исследователей в распоряжении были образцы мозга от нескольких десятков неврологических пациентов – им нужно было провести операции на мозге, и в ходе операции, удаляя очаг болезни, можно было получить образец мозговой ткани для всестороннего анализа.

И вот на этом материале удалось различить более трёх тысяч разновидностей. Самой богатой на клеточные разновидности зоной оказался ствол мозга, который соединяет спинной мозг с головным; правда, ствол мозга до сих вообще оставался сравнительно малоизученным отделом. Возможно, в перспективе подвидов и разновидностей нейронов и глиальных клеток станет ещё больше. При этом у разных людей есть индивидуальные отличия в клеточном составе одних и тех же мозговых участков. То есть в одном и том же районе у двух индивидуумов качественный набор разновидностей клеток будет одинаков, но количество клеток той или иной разновидности будут отличаться. Более того, в клетках одного и того же подвида у разных людей будет отличаться активность генов. В то же время в пределах одного и того же мозга регуляция активности одного и того же гена может очень сильно отличаться в зависимости от мозговой зоны. То есть, скажем, в нейронах префронтальной коры ген включается одним молекулярным регулятором, а в затылочных долях тот же самый ген включает уже другой регулятор.

Если говорить о людях и обезьянах, то сильные отличия в генетической активности между ними касаются генов, влияющих на формирование синапсов и в целом нейронных цепочек. Если говорить о психоневрологических болезнях, то сейчас удалось сопоставить уже известную информацию о ДНК с конкретными клетками. То есть прежде из больших геномных проектов мы знали, какие особенности генома есть у пациентов с шизофренией, с болезнью Альцгеймера, с эпилепсией и т. д. И вот сейчас получилось эти генетические аномалии «прописать» в клетках той или иной разновидности. Оказалось, например, что альцгеймерические особенности в ДНК могут проявиться, то есть могут стать активными, только в клетках микроглии, которые занимаются иммунной защитой и уборкой мозга от мусора. (Что лишний раз подтверждает связь болезни Альцгеймера с иммунными проблемами, воспалением и пр.)

Как обычно говорят в таких случаях, данные будут ещё уточняться и корректироваться. Но как бы то ни было – как опять же говорят в таких случаях – значение новых результатов трудно переоценить. Предыдущую пачку статей про сто подвидов клеток в моторной коре называли «Розеттским камнем нейробиологии» (напомним, что Розеттский камень помог расшифровать значения древнеегипетских иероглифов). Сейчас этот камень стремительно вырастает до настоящего «Розеттского Эвереста».