Портал создан при поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям.

ИСЦЕЛЯЮЩИЙ СВЕТ

Кандидат физико-математических наук Е. Лозовская

Фотодинамическая терапия - новый, но уже отлично зарекомендовавший себя способ лечения некоторых видов рака - активно развивается во многих странах мира с конца семидесятых годов прошлого века. В феврале нынешнего года исполнилось десять лет, как началось клиническое применение этого метода в России. На вопросы редакции отвечает руководитель отделения лазерной онкологии и фотодинамической терапии Государственного научного центра лазерной медицины Минздрава РФ доктор медицинских наук, профессор Е. Ф. Странадко. Беседу ведет специальный корреспондент журнала "Наука и жизнь" кандидат физико-математических наук Е. ЛОЗОВСКАЯ.

Профессор Е. Ф. Странадко.
Профессор Е. Ф. Странадко.
Гематопорфирин. На основе этого вещества были созданы первые фотосенсибилизирующие препараты для фотодинамической терапии.
Гематопорфирин. На основе этого вещества были созданы первые фотосенсибилизирующие препараты для фотодинамической терапии.
Чувствительность злокачественных опухолей к фотодинамической терапии (включая полную и частичную регрессию)
Чувствительность злокачественных опухолей к фотодинамической терапии (включая полную и частичную регрессию)
Сеанс фотодинамической терапии. По тонкому световоду лазерный луч подводится прямо к пораженному месту.
Сеанс фотодинамической терапии. По тонкому световоду лазерный луч подводится прямо к пораженному месту.
Простой опыт, демонстрирующий фотодинамическое воздействие на микроорганизмы.
Простой опыт, демонстрирующий фотодинамическое воздействие на микроорганизмы.
Схема электронных переходов в молекуле фотосенсибилизатора.
Схема электронных переходов в молекуле фотосенсибилизатора.
Проницаемость кожи для света разных длин волн.
Проницаемость кожи для света разных длин волн.
Из плодов амми большой получают фурокумарины, которые используют для лечения псориаза.
Из плодов амми большой получают фурокумарины, которые используют для лечения псориаза.
Зверобой содержит гиперицин - вещество, повышающее чувствительность кожи к видимому свету и ультрафиолетовым лучам.
Зверобой содержит гиперицин - вещество, повышающее чувствительность кожи к видимому свету и ультрафиолетовым лучам.

- Евгений Филиппович, расскажите, пожалуйста, на чем основан метод фотодинамической терапии? Судя по названию, лечение связано со светом?

-Этот метод основан на том, что опухолевые клетки разрушаются под действием активных форм кислорода, которые образуются в фотохимической реакции. Поэтому свет и в самом деле необходимый компонент фотодинамической терапии. Только свет определенных длин волн, а именно красный способен проникать в живые ткани. Чтобы повысить чувствительность тканей к красному свету, нужен фотосенсибилизатор - второй компонент фотохимической реакции. Причем такой сенсибилизатор, который способен избирательно накапливаться в опухолевых клетках. Третий необходимый компонент, без которого лечебный эффект невозможен, - это кислород, всегда присутствующий в живых организмах. Фотосенсибилизатор переносит энергию света на кислород, благодаря чему последний переходит в так называемое синглетное состояние. Синглетный кислород химически очень активен: он окисляет белки и другие биомолекулы и тем самым разрушает внутренние структуры опухолевой клетки. Клетка становится нежизнеспособной, и ее "съедают" фагоциты - "санитары" организма.

Обеспечим библиотеки России научными изданиями!

Стоит сказать, что кроме прямого уничтожения раковых клеток есть еще один важный эффект: фотодинамическая терапия вызывает повреждение кровеносных сосудов внутри опухоли, которые питают ее и доставляют кислород. А без питательных веществ опухоль, образно говоря, начинает погибать от голода. Таким образом, атака идет с двух сторон - разрушение клетки изнутри и "голодная блокада" снаружи.

- Как давно существует этот метод?

- Первый сеанс фотодинамической терапии был проведен почти сто лет назад, в 1903 году в Германии профессором Мюнхенского университета Г. Таппайнером и его коллегами. Тогда же был введен и термин "фотодинамическое действие". А началось все с того, что в 1897 году студент этого же университета Оскар Рааб обнаружил, что микроорганизмы, помещенные в раствор красителя акридинового оранжевого, гибнут на солнечном свету. Потом оказалось, что фототоксическим действием обладают и некоторые другие вещества, в частности эозин, ярко-розовый флуоресцирующий краситель. Первых пациентов с базальноклеточным раком кожи лица лечили так: пораженные места просто смазывали раствором эозина и затем облучали светом дуговой лампы.

Несмотря на успех этих опытов, метод развивался крайне медленно. В основном фотосенсибилиза торы пытались применять для диагностики рака, что, конечно, тоже было очень важно. Но по-настоящему интерес к фотодинамической терапии вспыхнул только в конце семидесятых годов, когда американский ученый Т. Догерти опубликовал впечатляющие результаты клинического применения этого метода. Догерти облучал пациентов светом лазера на красителях и использовал в качестве фотосенсибилизатора препарат на основе гематопорфирина, позднее получивший название "фотофрин".

- Когда началось развитие фотодинамической терапии в России?

- С конца восьмидесятых годов. Главным инициатором этого выступил член-корреспондент Российской академии медицинских наук, профессор О. К. Скобелкин. Зарубежный фотофрин был очень дорог, требовались доступные отечественные сенсибилизаторы. Российским аналогом фотофрина стал фотогем, созданный под руководством профессора А. Ф. Миронова в Московской академии тонкой химической технологии имени М. В. Ломоносова. Десять лет назад, в феврале 1992 года, этот препарат был впервые применен для лечения рака. Сейчас фотогем разрешен Министерством здравоохранения РФ для широкого клинического использования. Позднее появились и другие отечественные препараты - фотосенс, аласенс. Постоянно идет поиск новых соединений, и основные критерии отбора - это высокая степень избирательности по отношению к злокачественным тканям, поглощение в красной области спектра и быстрое выведение из организма.

- А почему фотосенсибилизатор накапливается именно в опухолевых клетках? С чем это связано?

- В фотодинамической терапии применяют в основном фотосенсибилизаторы из группы порфиринов. Еще в двадцатые годы было показано, что гематопорфирин, который, кстати, сам по себе присутствует в живом организме, имеет повышенное сродство к раковым клеткам. Почему это происходит, до сих пор до конца неясно, но есть данные, что порфирины связываются с сывороточными белками, в том числе с липопротеинами низкой плотности. А опухолевые клетки содержат большое количество особых рецепторов, к которым прикрепляются липопротеины. Поэтому фотосенсибилизаторы в комплексе с липопротеинами скапливаются на цитоплазматических мембранах клетки и мембранах внутриклеточных органелл: митохондрий, лизосом, ядра.

- Какие виды рака лучше всего поддаются фотодинамической терапии?

- Конечно, чаще всего мы применяем этот метод для лечения рака кожи и слизистых оболочек. Фотодинамическая терапия просто незаменима в тех случаях, когда опухоль расположена в "неудобных" местах: на губе, в полости рта, на веке, на ушных раковинах. Хирургическая операция в таких случаях ведет к серьезным косметическим дефектам и функциональным ограничениям. Представь те, к примеру, каково преподавателю или экскурсоводу согласиться на удаление языка. Это же настоящая трагедия! А методом фотодинамической терапии удается убрать такую опухоль без хирургического вмешательства.

По мере развития метода и накопления опыта мы начали применять фотодинамическую терапию и для лечения рака внутренних органов. Чтобы подвести свет к опухоли, используют эндоскоп - прибор, который очень широко применяется в современной медицине. Он позволяет нам добраться до опухолей, расположенных в желудке, пищеводе, трахее и крупных бронхах. Благодаря эндоскопической технике можно применять фотодинамическую терапию в гинекологии и при раке мочевого пузыря. Есть технические приемы, которые позволяют подвести свет к нужному месту пункционно, то есть через прокол. Этот способ используют при раке молочной железы. В последние годы стали отрабатывать технологию для поджелудочной железы, большого дуоденального сосочка, общего желчного протока и даже для внутрипеченочных протоков. Это те случаи, где хирургическая операция трудновыполнима, даже если опухоль небольшая.

- В качестве источника света всегда используют лазер?

- Обычно - да. Но в принципе можно применять любой источник, дающий свет той длины волны, которая возбуждает сенсибилизатор. Например, проекционные лампы, светодиоды. Лазер же нужен только потому, что лазерный пучок очень узкий и его можно ввести в тонкий моноволоконный кварцевый световод, чтобы потом этот световод через эндоскоп подвести к опухоли и произвести прицельное облучение поврежденного места. Для опухолей, расположенных снаружи, на поверхности тела, лазер необязателен, хотя и в этом случае узкий направленный пучок света очень удобен.

- Как подбирают дозы света и фотосенсибилизатора, как врачи находят тот нужный уровень воздействия, чтобы опухоль погибла?

- Есть определенные правила проведения клинических испытаний. Все препараты проходят предварительную экспериментальную проверку на культуре клеток и на животных. На первой стадии клинических испытаний проверяют, есть ли у препарата лечебный эффект и не вредит ли он здоровью, а на второй стадии подбираются дозы. И затем мы даем рекомендации по применению препарата с учетом размеров, формы и локализации опухоли.

В фотодинамической терапии используют низкоэнергетические лазеры и подбирают дозу облучения так, чтобы не был превышен порог чувствительности к термическому воздействию - он составляет примерно 400 милливатт на квадратный сантиметр. Если порог будет перейден, пациент почувствует боль и жжение. Нам удается этого избежать. Метод тем и хорош, что не требует анестезии, ни местной, ни общей. Он позволяет лечить тех пациентов, которым наркоз противопо казан или опасен.

- А что собой представляет сама лечебная процедура?

- Пациенту вводят раствор фотосенсибилизатора, обычно внутривенно. Чтобы сенсибилизатор накопился в опухоли, требуется некоторое время - от нескольких часов до двух-трех дней. Затем опухоль облучают светом, обычно в течение нескольких минут. Далее начинается процесс рассасывания опухоли - он продолжается 2-3 недели. Большинству больных достаточно одного сеанса, хотя в запущенных случаях через некоторое время лечение приходится повторять.

- Каковы основные преимущества фотодинамической терапии перед традиционными методами лечения рака?

- Прежде всего, локальность воздействия. Она обеспечивается тем, что, во-первых, сенсибилизатор накапливается избирательно, в опухоли. Во-вторых, мы направляем свет только на пораженный участок. Этим фотодинамическая терапия выгодно отличается от традиционных методов лечения рака.

Другой плюс - косметический. После фотодинамической терапии на коже остается лишь нежный рубец практически того же цвета, что и окружающие ткани, иногда с легкой пигментацией. Это исключительно важно для пациентов с опухолями на открытых участках тела.

- Неужели при фотодинамической терапии нет никаких побочных эффектов?

- Единственный и вполне естественный недостаток фотодинамической терапии - то, что после лечения пациенту приходится избегать яркого света, иногда довольно долго - до нескольких недель. Это связано с тем, что, хотя фотосенсибилизатор скапливается в основном в опухоли, все-таки какое-то его количество оседает в других тканях. В результате на некоторое время кожа становится излишне чувствительной к свету, поэтому пациенту лучше избегать солнечных лучей, иначе появятся отеки, краснота, а затем пигментация, напоминающая загар. Но и данный побочный эффект фотодинамической терапии скоро будет сведен к минимуму: сейчас уже синтезированы фотосенсибилизаторы, которые выводятся из организма за два-три дня.

- При химиотерапии раковые клетки со временем приобретают устойчивость к препаратам, подавляющим их рост. Не происходит ли что-то подобное при фотодинамической терапии?

- Очень интересный и важный вопрос. Если подходить с позиций логики, то устойчивости опухолей к фотодинамической терапии возникать не должно, потому что разрушающим фактором является кислород - только в более активном, чем обычно, состоянии. А кислород нужен всем живым клеткам - и нормальным и раковым. Поэтому клетка не может выработать устойчивость к кислороду - тем самым она обречет себя на вымирание.

Есть и еще один аргумент: при фотодинамической терапии нет мутагенного действия, то есть она не вызывает генетических изменений в клетках. А механизм появления опухолевых штаммов, устойчивых к химическим препаратам, связан именно с мутациями.

В клинической практике, по нашему опыту, до десяти повторных сеансов с одним и тем же фотосенсибилизатором не вызывали привыкания. Однако за рубежом в последние годы иногда появляются краткие сообщения о том, что в экспериментальных условиях отдельные виды раковых клеток проявляют определенную устойчивость к некоторым фотосенсибилизаторам. С чем это связано - пока не ясно, но наука не стоит на месте, и уже разрабатываются методики, которые позволят справиться и с этой проблемой, если она возникнет при лечении больных.

- Вы упоминали, что фотосенсибилизаторы используются не только для лечения, но и для диагностики. Расскажите об этом, пожалуйста.

- Да, благодаря способности многих фотосенсибилизаторов флуоресцировать опухоль можно как бы выделить на фоне здоровой ткани. Сейчас проходит клинические испытания российский препарат аласенс на основе производных d-аминолевулиновой кислоты, он очень удобен для флуоресцентной диагностики. Поскольку в злокачественных клетках сенсибилизатора гораздо больше, чем в окружающей ткани, то при освещении ультрафиолетом или видимым синим светом у опухоли появляется яркое красное свечение. Можно разглядеть и те очаги, которые при обычном освещении не видны. А раннее выявление рака - это, как правило, стопроцентное излечение.

- Каковы дальнейшие перспективы развития этого метода? Применяют ли его при других, не раковых заболеваниях?

- Да, безусловно. В течение последнего десятилетия, после того как фотодинамическая терапия завоевала прочные позиции в онкологии, ее начали активно применять и при других болезнях. Я не буду перечислять их все - список займет целую страницу, скажу лишь о наиболее интересных результатах.

Один из примеров - использование метода в офтальмологии, при возрастной дегенерации желтого пятна, которая нередко возникает у людей старше 50 лет. Начавшись, этот процесс прогрессирует, снижая остроту зрения. В области желтого пятна, где расположены зрительные анализаторы, развивается сеть мелких кровеносных сосудов. В результате нормальные здоровые ткани замещаются более плотными, фиброзными, не пропускающими света. На начальных этапах, которые тянутся годами, удается остановить процесс. Уже сотни людей пролечены этим методом за рубежом. К сожалению, у нас в стране офтальмологи пока не взяли его на вооружение. Зато мы совместно с МНТЦ "Микрохирургия глаза" использовали фотодинамическую терапию для профилактики помутнения пересаженной роговицы. Пересадка роговицы - это основной способ устранения ожогового бельма на глазу. Такая травма, как правило, результат несчастного случая, и страдают молодые люди. Но после пересадки в роговице может развиться патологическая капиллярная сеть, и тогда наступает рецидив слепоты. Вовремя проведенный сеанс фотодинамической терапии помогает избежать осложнений.

Другой пример - лечение атеросклероза. Атеросклеротические бляшки, как и опухолевые клетки, способны накапливать некоторые фотосенсибилизаторы. Поэтому фотодинамическую терапию начали применять для устранения бляшек в крупных артериальных сосудах, куда можно ввести световод. Эта процедура гораздо проще и дешевле, чем операция аортокоронарного шунтирования и другие аналогичные операции, а эффект тот же.

Недавно мы начали интенсивно использовать фотодинамическую терапию для лечения длительно незаживающих гнойных ран и трофических язв. Местное применение фотосенсибилизатора и облучения светом приводит к быстрому заживлению ран. Разумеется, сначала были проведены эксперименты на культурах патогенных микробов, часто встречающихся в гнойных ранах. Под действием света количество микроорганизмов, предварительно инкубированных в растворе сенсибилизатора, уменьшалось в сотни и тысячи раз. И что, быть может, самое главное - при фотодинамическом воздействии погибают и те штаммы бактерий, у которых выработалась устойчивость к антибиотикам.

Есть и другие перспективы - например, лечение ревматоидных артритов, поскольку патологические ткани, образующиеся в суставах при артрите, тоже способны накапливать сенсибилизатор.

С появлением новых эффективных фотосенсибилизаторов возможности применения метода станут еще шире. Кстати, американские ученые считают, что по значению для человечества изобретение фотодинамической терапии можно сравнить с открытием антибиотиков.


Подробности для любознательных

ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРЫ В ПРИРОДЕ И МЕДИЦИНЕ

Фотосенсибилизаторы - это вещества, которые способны "усиливать" действие света, а точнее, передавать его энергию другим веществам и тем самым запускать цепочку самых разных физических и химических процессов.

Чтобы органическое вещество было фотосенсибилизатором, его молекула непременно должна иметь в своем составе хромофорную группу атомов, которая способна поглощать свет в видимой или ближней ультрафиолетовой области спектра. Именно хромофоры (это слово происходит от греческого chroma - цвет) обеспечивают яркость красок в природе. Поглотив квант света, молекула получает дополнительную энергию и переходит в возбужденное состояние. При этом изменяется конфигурация ее электронного облака. Говоря упрощенно, один из двух электронов, находящихся на верхней заполненной молекулярной орбитали, перескакивает на более высокий уровень энергии. В зависимости от того, как взаимно ориентированы спины этих двух электронов, состояния называют синглетными или триплетными. Поглотив квант, молекула переходит из основного состояния в синглетное возбужденное. В таком состоянии она живет совсем не долго - не более нескольких микросекунд, то есть миллионные, а чаще всего лишь миллиардные доли секунды.

Что происходит дальше? Есть несколько путей. Молекула может излучить свет с другой длиной волны (это явление называют флуоресценцией), может рассеять энергию в тепло или же, например, просто развалиться на части. Но есть еще одна возможность, и именно она обычно реализуется в фотосенсибилизаторах - переход в триплетное состояние. Такой переход называется интеркомбинационной конверсией, при этом электрон меняет направление спина. Триплетные состояния - долгоживущие, разумеется по меркам микромира. Типичное время их жизни - это сотые и тысячные доли секунды, хотя в особых условиях, например в замороженном растворе, молекула может находиться в триплетном состоянии несколько секунд или даже десятков секунд. Для перехода из триплетного состояния в основное тоже есть несколько путей: тепловое рассеяние энергии, испускание света (фосфоресценция). Однако сотых долей секунды все же вполне достаточно, чтобы значительная часть возбужденных триплетных молекул успела передать свою энергию другим молекулам или вступить в химическую реакцию.

Наибольший интерес представляют те реакции, которые приводят к образованию свободных радикалов и активных форм кислорода. К примеру, возбужденный сенсибилизатор может оторвать атом водорода от молекулы белка. Белковая молекула превращается в радикал, и начинается цепочка окислительных реакций. Сам фотосенсибилизатор умудряется "выйти сухим из воды": он позволяет кислороду оторвать уже не нужный ему водород и возвращается в исходное состояние, готовый поглотить очередную порцию света. Что касается кислорода, то он в результате превращается в очень активный анион-радикал, так называемый супероксид.

Если триплетная молекула сенсибилизатора напрямую сталкивается с молекулой кислорода, то кислород отбирает у сенсибилизатора энергию и сам переходит в возбужденное состояние. Кислород в синглетном возбужденном состоянии, как и супероксид, чрезвычайно активен: обе эти маленькие юркие частицы очень подвижны и способны окислить буквально все, что попадается у них на пути.

Фотосенсибилизаторы встречаются в природе довольно часто, они содержатся в организме человека и животных (например, порфирины - компоненты гемоглобина и других белков), входят в состав растений. Люди давно догадались, что растения, повышающие чувствительность к свету, можно использовать в медицине. Еще в ХIII веке арабские врачи применяли препараты из амми большой (семейство зонтичных) для лечения депигментации кожи (лейкодермии). Уже позднее выяснилось, что в состав амми входят фурокумарины - именно они и обеспечивают фотосенсибилизирующий эффект. Сейчас препараты на основе фурокумаринов в сочетании с облучением длинноволновым ультрафиолетом (320-390 нанометров) применяют для лечения псориаза, витилиго, микозов.

Но фурокумарины пригодны для применения только на поверхности кожи. Большая часть ультрафио лета поглощается в эпидермисе, то есть на глубине в одну десятую миллиметра. Слой кожи толщиной в два миллиметра почти полностью задерживает видимый свет в диапазоне 400-600 нанометров, и только красный свет с длинами волн 630-750 нанометров и инфракрасное излучение способны проникать в подкожные ткани. Кстати, в этом легко убедиться с помощью елочной гирлянды с миниатюрными разноцветными лампочками: прикройте кончиками пальцев синюю или зеленую лампочку и вы ничего не увидите, а вот свет от красной лампочки пройдет сквозь кожу и внутренние ткани, хотя и сильно ослабленный.

Поэтому для фотодинамической терапии раковых опухолей, активно развивающейся в последние десятилетия, используют сенсибилизаторы на основе порфиринов - они как раз поглощают красный свет. Кроме того, некоторые порфирины обладают замечательной способностью накапливаться именно в опухолевых клетках, что позволяет предотвратить или уменьшить повреждение здоровых клеток в процессе разрушения опухоли.

Окислительные процессы, которые "запускает" фотосенсибилизатор, для здоровых тканей вредны и опасны. К сожалению, среди широко распространенных лекарств много таких, которые обладают побочным фотосенсибилизирующим действием. Это фенотиазины, тетрациклины, сульфаниламиды, тиазиды, нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики на основе налидиксовой кислоты (фторхинолоны), пироксикам и некоторые другие. Поэтому тем, кто принимает эти препараты, не стоит проводить много времени на солнце - это может закончиться фотодерматитом или конъюнктивитом, а также увеличивает риск развития катаракты и рака кожи. Фотосенсибилизирующий эффект оказывают некоторые витамины, например рибофлавин (B2) и пиридоксин (B6).

Причиной повышенной чувствительности к свету могут стать и растения, причем совсем не экзотические, а самые обычные, например зверобой, в котором содержится сильный фотосенсибилизатор гиперицин. Из-за этого вещества иногда страдает домашний скот: если коровы случайно съедают много зверобоя, то после длительного пребывания на солнце на коже животных появляются краснота, волдыри, отеки. Известны случаи, когда фотодерматит возникал из-за контакта с соком зеленых частей петрушки, пастернака, сельдерея, которые содержат фурокумарины.



Случайная статья


Другие статьи из рубрики «Беседы о здоровье»

Детальное описание иллюстрации

Простой опыт, демонстрирующий фотодинамическое воздействие на микроорганизмы. В этой чашке Петри была выращена культура золотистого стафилококка. В чашку положили два кусочка марли, пропитанных раствором фотосенсибилизатора. Один кусочек (на фото - вверху) осветили лазером, другой (внизу) - нет. Желтым пятном обозначено то место, которое осветили, не добавляя сенсибилизатор. Видно, что только при совместном действии света и сенсибилизатора микробы погибли, причем не только под кусочком марли, но и вокруг.
Схема электронных переходов в молекуле фотосенсибилизатора. Когда молекула поглощает свет, она переходит из основного состояния S0 в возбужденное состояние S1. Возвращение обратно идет по нескольким путям: тепловое рассеяние энергии (внутренняя конверсия), флуоресценция, переход в триплетное состояние T1. Через триплетное состояние энергия света передается кислороду, который переходит из основного состояния T0 в активное состояние S1.
Проницаемость кожи для света разных длин волн. Ультрафиолет полностью поглощается в эпидермисе (тонком наружном слое клеток), синий и зеленый свет - в дерме. В более глубокие слои проникают только красный свет и ближнее инфракрасное излучение в диапазоне 700-900 нанометров (так называемое "окно прозрачности кожи").