Портал создан при поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям.

Волшебная сила мейоза

Николай Мушкамбаров, докт. биол. наук

Человечество стареет, а ведь каждому хочется жить не просто долго, но и без тех болезней, которые приходят с возрастом. За последние полвека появилось множество «революционных» теорий старения, почти каждая из которых предлагает верный и надёжный способ замедлить или даже остановить время. Каждый год — новые сенсации, новые открытия и новые заявления, обнадёживающие и многообещающие. Пептидные биорегуляторы, эликсир долголетия, живительные ионы, или антиоксидант SkQ. Беги в аптеку, плати и живи, согласно вложенной инструкции, до 100—120 лет! В какой мере можно доверять сенсационным открытиям и в чём состоит «правда о старении»?

На вопросы специального корреспондента журнала «Наука и жизнь» Наталии Лесковой отвечает доктор биологических наук, профессор кафедры гистологии Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова Николай Мушкамбаров.

— Николай Николаевич, вы резко критикуете многие получившие широкую известность положения современной геронтологии. Пожалуйста, обрисуйте объекты вашей критики.

— Объектов хоть отбавляй! Например, сейчас модно ссылаться на Вейсмана чуть ли не как на истину в последней инстанции. Это знаменитый биолог, который ещё в XIX веке постулировал, что старение возникло в эволюции не сразу, а лишь на каком-то её этапе как приспособительное явление. Отсюда сделали вывод, что должны быть нестареющие виды: в первую очередь наиболее примитивные организмы. При этом как-то забывают, что если они не стареют, то у них должна быть 100%-ная репарация ДНК. Это у самых-то примитивных! Как-то не вяжется одно с другим.

Есть миф, связанный с именем другого известного биолога — Леонарда Хейфлика. С шестидесятых годов прошлого века научный мир пребывает в уверенности, что соматическим клеткам человека положен предел в 50 делений, и такой лимит в биологии называют «пределом Хейфлика». Лет двадцать назад выделили стволовые клетки, способные якобы к неограниченному числу делений. И этот миф (50 у всех и бесконечность у стволовых клеток) сохраняется в умах и поныне. На самом же деле и стволовые клетки, как выясняется, стареют (то есть бесконечность отменяется), и совсем непонятно, откуда вести отсчёт этих самых 50 делений. Настолько непонятно, что, скорее всего, какого-то одного лимита делений, универсального для всех делящихся клеток человека, не существует.

— Ну а теломерная теория старения? Она тоже вызывает у вас недоверие?

— Это самый популярный миф. Согласно этой теории, весь механизм старения сводится к тому, что в делящихся клетках отсутствует фермент теломераза, удлиняющий концы хромосом (эти концы называются теломерами), и потому при каждом делении происходит укорочение теломер на 50—100 нуклеотидных пар ДНК. Фермент теломераза действительно существует, и его открытие отмечено Нобелевской премией 2009 года. И феномен укорочения хромосом в делящихся клетках, лишённых теломеразы, тоже не вызывает сомнения (хотя обусловлен немного не той причиной, на которую указывал автор теломерной теории Алексей Оловников). Но сводить к этому феномену старение — всё равно, что заменить сложнейшую партитуру симфонии нотами стука по барабану. Неслучайно в 2003 году А. Оловников публично от своей теории отказался, заменив на так называемую редумерную теорию (тоже, кстати, не бесспорную). Но до сих пор даже в медицинских вузах в курсе биологии излагают теломерную теорию в качестве последнего достижения научной мысли. Это, конечно, абсурд.

Ещё один пример — из статистики смертности. Главная формула этой статистики — уравнение Гомперца, предложенное в 1825 году, или, с поправочным членом, уравнение Гомперца—Мейкема (1860 г.). В этих уравнениях соответственно есть два и три коэффициента, причём значения коэффициентов сильно варьируют для разных популяций людей. И вот, оказывается, изменения коэффициентов каждого уравнения коррелируют друг с другом. На основании чего формулируются глобальные, общемировые закономерности: так называемая корреляция Стрелера—Милдвана и сменивший её на этом посту компенсационный эффект смертности — гипотеза супругов Гавриловых.

Я же составил небольшую модель для условной популяции людей и с её помощью убедился, что все эти закономерности, скорее всего, артефакт. Дело в том, что небольшая погрешность в определении одного коэффициента создаёт резкое отклонение от истинного значения другого коэффициента. А это воспринимается (в полулогарифмических координатах) как биологически значимая корреляция и служит посылом для глубокомысленных заключений.

— Уверены ли вы в своей правоте, говоря об артефакте?

— Конечно, нет! Учёным вообще вредно быть в чём-то абсолютно уверенными, хотя таких примеров предостаточно. Но я сделал всё, что в силах, чтобы проверить обратное: то, что корреляции не артефакт. И вот убедиться в этом обратном мне не удалось. Так что пока на основании личного, очень скромного по масштабу, анализа у меня больше оснований считать, что названные корреляции всё-таки искусственные. Они отражают погрешности метода, а не биологические закономерности.

— А как вы оцениваете заявления о том, что в природе существует огромное количество нестареющих организмов и их список год от года растёт?

— Увы, популярные теории о том, что существуют как нестареющие клетки, так и нестареющие организмы, лишены достаточных оснований. Действительно, с каждым годом круг «нестареющих» животных неумолимо расширяется. Вначале это были практически только одноклеточные, затем к ним добавили низших многоклеточных (гидр, моллюсков, морских ежей и др.). А теперь появились горячие головы, которые «обнаруживают» отдельные нестареющие виды даже среди рыб, рептилий и птиц. Так пойдёт — скоро доберутся и до млекопитающих и установят, например, что и слоны тоже не стареют, а погибают просто из-за избыточной массы тела!

— Вы убеждены, что нестареющих животных нет?

— Я убеждён не в том, что таких животных нет (хотя и склоняюсь к этому), а в том, что нет ни единого вида животных, для которых отсутствие старения было бы доказано абсолютно надёжно. В отношении же клеток человека (равно как клеток и прочих представителей животного мира) степень уверенности, пожалуй, ещё выше: и стволовые, и половые, и даже опухолевые клетки, в принципе, стареют. Уж куда как бесспорно нестареющими считались стволовые клетки, — а теперь появляются экспериментальные работы, доказывающие противное.

— На чём основывается такая уверенность? Вы сами проводили соответствующие эксперименты?

— Вообще говоря, очень давно, в 1977—1980 годах, я пытался подступиться к проблеме старения в экспериментах на мышах. Но не очень надёжные результаты (хотя вроде бы и подтверждающие исходное предположение) убедили, что лучше всё-таки заниматься не экспериментом, а анализом. И вот один из итогов этого анализа — концепция «Анерем», или амейотическая теория старения. Она включает шесть тезисов (если хотите, постулатов), из которых один (самый первый) — чисто моё творчество, а остальные сформулированы на основании уже имевшихся в литературе представлений. Ну и, конечно, важно, что все эти тезисы составили в целом достаточно чёткую картину.

Так вот, именно амейотическая концепция, если её придерживаться, исключает возможность существования и нестареющих клеток в многоклеточных организмах, и нестареющих организмов (начиная с одноклеточных). При этом, конечно, я отдаю себе отчёт, что все тезисы концепции — пока ещё гипотезы. Но они представляются гораздо более обоснованными, чем прочие взгляды.

Значит, ваша концепция вроде тестера, с помощью которого можно оценить, условно говоря, истинность тех или иных предположений? В таком случае расскажите о ней подробнее.

— Постараюсь сделать это максимально доступно. Само название концепции («Анерем») представляет собой аббревиатуру от слов автокатализ, нестабильность, репарация, мейоз. Тезис первый. Помните, прежде было очень известно определение жизни по Энгельсу: «Жизнь есть способ существования белковых тел»? Я пересмотрел это определение и дал своё, которое и составило первый тезис: «Жизнь есть способ автокаталитического умножения ДНК (реже РНК) в природе». Это значит, что движущая сила и возникновения жизни, и последующей её эволюции — это неукротимое стремление нуклеиновых кислот к бесконечному самовоспроизведению. По существу, любой организм — усовершенствованная в эволюции биомашина, предназначенная для эффективного сохранения и умножения содержащегося в нём генома с последующим эффективным распространением его копий в окружающей среде.

— Непривычно ощущать себя биомашиной…

— Ничего, ощущение пройдёт, а функция, простите, останется. Тезис второй: «Нестабильность генома — центральный элемент старения». Именно так понимают старение большинство здравомыслящих учёных на Западе, да и у нас. Дело в том, что, при всех своих замечательных способностях, нуклеиновые кислоты подвержены повреждающему воздействию множества факторов — свободных радикалов, активных форм кислорода и т.д. И хотя в эволюции было создано немало защитных систем (таких, как антиоксидантная система), в нитях ДНК постоянно возникают многочисленные повреждения. Для их обнаружения и исправления существует ещё одна защитная система — репарации (восстановления) ДНК. Следующий тезис, третий, — это фильтр, который отсеивает всё «нестареющее»: «Репарация генома в митотических и постмитотических клетках не является полной». То есть любая система репарации в указанных клетках не обеспечивает 100%-ного исправления всех возникающих дефектов ДНК. А это и означает всеобщий характер старения.

— Но если всё и вся стареет, то как же вообще поддерживается жизнь на Земле?

— Вот-вот, этим вопросом заинтересовался и я в 1977 году. И нашёл, как мне показалось, свой собственный, хотя и лежащий на поверхности, ответ. А через 25 лет, в 2002-м, перебирая свои старые книги, понял, что гипотеза эта вовсе не моя, а я о ней читал за год до того в книге М. М. Виленчика, благополучно забыл и потом вспомнил, но воспринял как свою собственную. Вот такие причуды памяти. Но, в конце концов, важна суть дела, а не амбиции первооткрывателя.

Суть же формулируется тезисом четвёртым: «Эффективная репарация может быть достигнута только в мейозе (или в его упрощённом варианте — эндомиксисе) — при конъюгации (слиянии) хромосом». Что такое мейоз, все вроде бы проходили в школе, но, к сожалению, этого не знают порой даже наши студенты-медики. Напоминаю: мейоз — это последнее двукратное деление при образовании половых клеток — сперматозоидов и яйцеклеток. Кстати, по секрету сообщу: у женщин яйцеклеток не образуется. У них второе мейотическое деление (на стадии ооцита II — развития женской половой клетки) не может происходить самостоятельно — без помощи сперматозоида. Потому что клетка куда-то «затеряла» свои центриоли (тельца в клетке, участвующие в делении): только что (при предыдущем делении) были, а теперь вот куда-то делись. И требуется непременно оплодотворение ооцита II, чтобы сперматозоид привнёс свои центриоли и спас положение. Я это рассматриваю как типичные «женские штучки». Так что второе деление мейоза в конце концов происходит, но образующаяся в результате клетка — это уже не яйцеклетка, а зигота.

— Мы увлеклись «женскими штучками» и не прояснили, каким же образом достигается полная репарация ДНК в мейозе.

— Первому делению мейоза предшествует очень длительная профаза: в мужском гаметогенезе она продолжается целый месяц, а в женском — до нескольких десятков лет! В это время гомологичные хромосомы сближаются друг с другом и в таком состоянии пребывают почти всё время профазы.

При этом резко активируются ферменты, разрезающие и сшивающие нити ДНК. Считалось, что это необходимо только для кроссинговера — обмена хромосом своими участками, что увеличивает генетическую вариабельность вида. Действительно, «папины» и «мамины» гены, до сих пор распределённые в каждой паре гомологичных (одинаковых структурно) хромосом по разным хромосомам, после кроссинговера оказываются перемешанными.

Но М. М. Виленчик, а вслед за ним и я, обратил внимание на то, что ферменты кроссинговера уж очень напоминают ферменты репарации ДНК, при которой, вырезая повреждённые участки, тоже надо разрывать и сшивать нити ДНК. То есть одновременно с кроссинговером, вероятно, осуществляется суперрепарация ДНК. Можно представить и другие механизмы капитального «ремонта» генов в ходе мейоза. Так или иначе, при этом происходит радикальное (точнее, полное) «омоложение» клеток, отчего зрелые половые клетки начинают отсчёт времени как бы с нуля. Если же что-то не получилось, то в клетке срабатывают датчики самоконтроля за состоянием собственной ДНК и запускается процесс апоптоза — само-
убийства клетки.

— Значит, в природе омоложение происходит только у созревающих половых клеток?

— Совершенно верно. Но этого вполне достаточно для обеспечения бессмертия вида — на фоне, увы, неотвратимой смертности всех индивидов. Ведь половые клетки — и только они! — тот единственный материальный субстрат родительских организмов, из которого зарождается новая жизнь — жизнь потомства.

И о том, что этот механизм касается лишь половых клеток, идёт речь в двух оставшихся тезисах концепции, которые расставляют все точки над i. Тезис пятый: «Мейоз улучшает состояние генома только последующих поколений (сразу нескольких поколений у простых организмов и лишь одного у всех прочих)». Тезис шестой: «Отсюда следуют неотвратимость старения индивидуумов (особей) и относительное бессмертие вида в целом».

— А что, мейоз есть у всех видов животных?

— Он должен быть у всех видов животных — согласно концепции «Анерем», если она окажется верной. Действительно, концепция исходит из всеобщности не только старения, но и мейоза. Я тщательно исследовал этот вопрос по литературным данным. Конечно, у достаточно развитых животных — у рыб и «выше» — имеется только половой способ размножения, который подразумевает и наличие мейоза. Кроме того, существуют огромные секторы и флоры и фауны, в которых распространены смешанные типы размножения. Это означает, что у них чередуются более или менее продолжительные акты бесполого размножения (например, митотические деления, спорообразование, почкование, фрагментация и т.д.) и единичные акты полового или квазиполового размножения. Существенная черта квазиполового процесса (так называемого эндомиксиса) состоит в том, что здесь тоже происходит соединение структурно одинаковых хромосом из отцовского и материнского набора (конъюгация гомологичных хромосом), хотя оно и не завершается их расхождением по разным клеткам.

Таким образом, при смешанном размножении несколько поколений организмов живут, как бы постепенно старея (подобно тому, как у более сложных животных стареют митотически делящиеся клетки), а затем половой процесс возвращает отдельные организмы к «нулевому» возрасту и обес-
печивает безбедную жизнь ещё нескольким поколениям. И наконец, считается, что ряд простых животных размножается только бесполым путём. Но в их отношении у меня остаётся некоторое сомнение: не просмотрели ли у этих организмов в длинной череде бесполых размножений чего-нибудь похожего на мейоз или эндомиксис (самооплодотворение)?

— Получается, что развиваемая вами концепция ставит крест на всех мечтах продлить человеческую жизнь. Ведь обычные (неполовые) клетки обречены стареть и стареть?

— Нет, крест я не ставлю. Во-первых, потому, что для нас гораздо важней не сам факт старения, а скорость этого процесса. А воздействовать на скорость старения можно многими средствами. Какие-то из них известны, какие-то (как ионы Скулачёва) — в стадии исследования, какие-то будут открыты позже.

Во-вторых, не исключено, что со временем удастся инициировать некоторые процессы мейоза и в соматических клетках — например, в стволовых и неделящихся. Я имею в виду те процессы, которые восстанавливают состояние генома: это, видимо, конъюгация гомологичных хромосом, кроссинговер или что-то более тонкое и пока неизвестное. Не вижу причин, по которым это было бы в принципе невозможно. В линиях половых клеток в мейоз вступают, в общем, такие же по структуре клетки, как и многие прочие. Причём и после конъюгации хромосом в последних сохраняется активность соответствующих генов. Однако для реализации этого проекта надо предварительно полностью определить гены, ответственные за разные аспекты мейоза, и установить способы целенаправленного воздействия на них. Это, конечно, весьма фантастический проект. Однако разве не казалось фантастикой вчера многое из того, что мы имеем сегодня?!


Случайная статья


Другие статьи из рубрики «Гипотезы, предположения, факты»

Детальное описание иллюстрации

● Август Вейсман (1834—1914) — немецкий зоолог и эволюционист. Создал теорию, согласно которой наследственные признаки сохраняются и передаются через нестареющую зародышевую плазму. Он считал, что при делении одноклеточных зародышевая плазма передаётся в полном объёме, поэтому такие организмы можно считать бессмертными. У многоклеточных организмов, согласно этой теории, полный объём зародышевой плазмы получают только половые клетки, поэтому они могут делиться бесконечно; способность других клеток к делению ограничена.
● Леонард Хейфлик — американский микробиолог. В 1960-е годы обнаружил, что в лабораторных условиях клетки человека и животных могут делиться лишь ограниченное число раз. Максимальное число делений, которое в экспериментах на клетках человека равнялось примерно 50, назвали «пределом Хейфлика».
● Алексей Матвеевич Оловников — российский биохимик. Для объяснения экспериментов Хейфлика в 1971 году выдвинул гипотезу об укорачивании концевых участков хромосом (теломер) при каждом делении клетки. Предсказал, что преодолеть «предел Хейфлика» можно с помощью фермента, наращивающего теломеры (теломеразы).
● Элизабет Блэкбёрн и Кэрол Грейдер — американские биологи. В 1985 году открыли фермент теломеразу. Механизм действия теломеразы — повторяющееся кодирование новых нуклеотидных последовательностей на концевых участках теломер и восстановление их исходной длины. За эту работу в 2009 году Грейдер и Блэкбёрн получили Нобелевскую премию (см. «Наука и жизнь» № 1, 2010 г., http://www.nkj.ru/archive/articles/17030/).
● Книга М. М. Виленчика «Биологические основы старения и долголетия», изданная в 1976 году, была одной из первых научно-популярных книг на тему старения и пользовалась огромным успехом. В ней автор высказывал мысль, что продолжение жизни на Земле связано с бесконечным самовоспроизведением ДНК.
● Схема мейоза (на примере пары гомологичных хромосом). В профазе первого деления мейоза хромосомы удваиваются; затем гомологичные хромосомы конъюгируют друг с другом и, сохраняя свою активность, вступают в кроссинговер. Первое деление заканчивается расхождением гомологичных хромосом по двум дочерним клеткам. Второе деление проходит быстро, без удвоения ДНК, и приводит к расхождению хроматид каждой хромосомы по двум дочерним клеткам. В результате последние оказываются гаплоидными и по числу хромосом, и по содержанию ДНК.