Как известно, иммунитет борется не только с инфекциями, но и со злокачественными клетками. Однако борьба эта не всегда успешна: у злокачественных клеток есть множество трюков, которые позволяют им избежать внимания иммунной системы. Один из таких трюков описан в недавней статье1 в Science. Если в двух словах, то опухолевые клетки подавляют активность иммунных клеток с помощью антиоксидантных ферментов. Дело в том, что Т-лимфоциты, в чьи обязанности входит борьба со злокачественными опухолями, используют в своих сигнальных системах активные формы кислорода. Об активных формах кислорода обычно говорят в негативном ключе, поскольку они способны разрушать биомолекулы — липиды, белки, ДНК с РНК, подталкивая клетку к преждевременной гибели. Активные формы кислорода образуются как обычный побочный продукт энергетических реакций обмена веществ. Есть и внешние факторы, повышающие уровень активных форм кислорода: например, ультрафиолет, некоторые токсины, озоновое загрязнение и пр. В клетках имеется целый набор ферментов-антиоксидантов, ликвидирующих эти агрессивные окислители. Но иногда антиоксидантные системы перестают справляться, и клетка начинает испытывать окислительный стресс.
Однако, как это часто бывает, в малых концентрациях активные формы кислорода очень даже полезны. Внутри клетки постоянно идут сигналы от одних молекул к другим (например, от поверхностного клеточного рецептора к ядру), и одновременно клетки постоянно обмениваются разными молекулярными сообщениями. Активные формы кислорода нужны для того, чтобы определённые сигнальные пути правильно работали. Если говорить о Т-лимфоцитах, то, прежде чем атаковать злокачественные клетки, они должны активироваться. Активация подразумевает перетасовку фосфатных групп (то есть остатков фосфорной кислоты) на некоторых Т-клеточных белках (фосфорилирование и дефосфорилирование — вообще один из главных инструментов в регуляции работы белков). Фосфатными манипуляциями с белками занимаются фосфорилирующие ферменты киназы и дефосфорилирующие ферменты фосфатазы, которые, в свою очередь, подчиняются своим молекулам-регуляторам. Активные формы кислорода нужны Т-лимфоцитам, чтобы выключить одну из фосфатаз в сложной системе клеточной активации. Именно тут в дело вступает набор антиоксидантных ферментов, которые раковые клетки в изобилии выделяют в межклеточное пространство.
Среди этих ферментов особое место занимает пероксиредоксин-1. О том, что ген пероксиредоксина-1 очень активен у многих злокачественных клеток, известно давно. В новой работе исследователи убедились, во-первых, что уровень этого фермента в межклеточной жидкости рядом с опухолевыми клетками действительно высок, а во-вторых, что он подавляет противораковую активность Т-лимфоцитов. Когда в злокачественных клетках ген пероксиредоксина-1 отключали, иммунитет их успешно атаковал, замедляя рост опухоли. Эти эксперименты ставили на мышах, но есть и «человеческие» данные, которые говорят о том, что у людей пероксиредоксин-1 также помогает опухолям избежать иммунного удара. Подавляя работу пероксиредоксина-1 или повышая другим способом уровень активных форм кислорода рядом с опухолью, можно усилить эффективность иммунотерапии. Её смысл в том, что собственный иммунитет больного стараются как бы растолкать, чтобы он активнее боролся с опухолью, однако это не всегда даёт нужный результат. С активными формами кислорода иммунотерапия вполне может заработать так, как надо.
На самом деле когда-то именно на антиоксиданты возлагались определённые надежды в смысле лечения рака. Логика здесь очевидна: если активные формы кислорода вредят ДНК, то клетка не обязательно погибнет, она может превратиться в злокачественную. Устраняя агрессивные кислородные окислители, можно уменьшить вероятность рака. Но что если рак уже появился? Ведь раковым клеткам окислительный стресс тоже ни к чему, им тоже мешают жить лишние повреждения в ДНК, белках и других важных клеточных молекулах. Со временем стали накапливаться клинические данные о том, что антиоксидантная противораковая терапия не так уж эффективна, как предполагалось. В молекулярно-клеточных экспериментах антиоксиданты подавляли работу внутриклеточных систем, которые не дают клетке превратиться в злокачественную, и одновременно подталкивали опухолевые клетки к метастазированию. Из вышеописанной работы становится понятно, что без определённого уровня активных форм кислорода иммунитет не может бороться с опухолями. Влияние агрессивных кислородных окислителей и антиоксидантов на рак изучают давно, но тема, как видим, далеко не исчерпана.
Комментарии к статье
1 Wesolowski A. J. et al. Tumor-derived antioxidants suppress immunity by depriving T cells of reactive oxygen species. Science 393, 1036—1044 (2026).
