Детство, и юность с неизбежностью сменяются зрелостью, вслед за зрелостью приходит старость. Старость, и смерть. Но почему организмы растут, созревают, стареют? Это один из фундаментальных вопросов биологии развития, и непосредственно с ней смыкающейся биологии старения.
Экспериментальные исследования механизмов старения насчитывают несколько десятилетий. Вначале это были попытки попять закономерности увядания на уровне целого организма. Потом внимание исследователей переключилось на изучение изолированных клеточных систем. Эта модель оказалась, однако, слишком простой, и породила трудности нового рода возникла проблема интерпретации результатов, полученных на культурах растущих, и стареющих клеток, применительно к условиям целостного организма. Тем не менее изучение клеточных культур позволило установить ряд принципиально важных фактов.
Факт помер один - индивидуальные клетки стареют. Их продолжительность жизни при культивировании ограниченна. Этот факт установлен американским исследователем Л. Хейфликом. В 1961 году в его лаборатории было обнаружено, что клетки соединительной ткани (фибробласты) человеческого зародыша, выделенные из организма, и помещенные в плоские стеклянные флаконы для культивирования, после примерно 50 пересевов (на свежие среды) теряют способность к нормальным делениям. Позже в той же лаборатории было показано, что фибробласты, взятые от взрослого человека, могут поделиться в культуре всего 20 раз. Отсюда родилось представление о том, что в основе старения лежит истощение способности клеток к делению. В настоящее время результаты Хейфлика подтверждены во многих лабораториях, и являются твердо установленным научным фактом. Неясными, однако, остаются два важнейших вопроса первый - связь между старением клеточных популяций, и старением всего организма, и второй - причина конечной продолжительности жизни клетки.
По поводу молекулярно-генетических механизмов старения существуют две основные группы гипотез. Гипотезы, относящиеся к первой группе, исходят из того, что в генетическом аппарате клетки, в ее хромосомах имеется особая «программа старения». Так же, как внутриутробным развитием зародыша, ростом ребенка, формированием юноши управляет координированная работа генетического аппарата, так, и старением руководит соответствующая часть программы индивидуального развития. В определенный момент жизни происходит включение этой программы, и начинается процесс старения.
Для подтверждения гипотез такого рода проводится ряд исследований. Один из участников киевского конгресса, Г. А. Захер (США), изучал продолжительность жизни лабораторных мышей. У представителей разных линий она оказалась различной, причем различия достоверны, и воспроизводимы (повторяются в разных условиях опыта, и у грызунов разных поколений).
Другой аргумент в пользу того, что существует особая программа старения, - феномен так называемой программированной клеточной смерти. Гибель некоторых клеток закономерно возникает в определенные моменты нормального развития, например, при метаморфозах у насекомых. Предполагается, что это происходит в результате включения особых генов (их называют «генами-самоубийцами»), которые, и приводят клетку к гибели. В пользу этого предположения получены некоторые доказательства, в частности следующие. Межсегментные мышцы бабочки шелковой моли - это широкие мощные мышцы, создающие напряжение, необходимое для надувания крыльев новорожденного мотылька. Через 48 часов после вылета они разрушаются. В чем причина такого разрушения? За 3 недели до появления мотылька в куколке шелковой моли начинают накапливаться гормоны линьки. Определенная концентрация этих гормонов служит сигналом, и для последующего разрушения межсегментных мышц. Однако, если в мышцы бабочки вводили вещества, блокирующие передачу информации с ДНК на РНК или с РНК на белок, распада не происходило. Значит, делают вывод исследователи, распад мышц зависит от, каких-то «белков-убийц», кодирующихся соответствующими генами, а определенная концентрация гормонов линьки служит лишь сигналом, снимающим с этих генов предшествовавший запрет (см. рис. вверху).
Действует ли аналогичный механизм, и при физиологической убыли клеток в стареющем организме? Пока неизвестно.
Другая большая группа молекулярно-генетических гипотез старения - это гипотезы «накопления ошибок». Согласно этим гипотезам, старение - не часть генетически предопределенной программы, а ее побочный продукт. Организмы начинают стариться «после исчерпания их биологической программы развития», то есть после выполнения ими основного биологического назначения - воспроизводства нового поколения. Старение, следовательно, - это «внепрограммный», хаотический процесс разрушения живой системы, ставшей с точки зрения эволюции вида бесполезной.
Гипотезы такого рода находят многочисленных сторонников, усилия которых направлены на то, чтобы обнаружить «ухудшение» свойств тех или иных клеточных компонентов в ходе старения. Особое внимание уделяется при этом ДНК, поскольку сроки жизни наследственной молекулы для некоторых клеток соизмеримы со сроками жизни всего организма, а ошибки в ее структуре автоматически влекут за собой ошибки, и в других биологически важных молекулах - в РНК, белке. На этом направлении поисков также достигнуты некоторые успехи. Так, было исследовано содержание участков ДНК, служащих матрицей для образования рибосомной РНК (р-РНК), в мозге молодых, и старых гончих собак (одной, и той же линии). Выяснилось, что у старых животных число таких участков примерно на треть меньше, чем у молодых. Эксперименты, в ходе которых установлен этот факт, технически небезупречны, но они открывают потенциально перспективный путь для дальнейших поисков.
Советские ученые Б. Ф. Ванюшин, и академик А. Н. Белозерский обнаружили, что с возрастом заметно падает содержание в ДНК необычного - «минорного» - азотистого основания 5-ме-тилцитозина. От чего зависят эти изменения, и, каков их биологический смысл, пока неясно, как неясны еще вообще молекулярные механизмы старения. Важно, однако, что ученым удается найти, какие-то конкретные «приметы возраста» в генетическом аппарате клеток. А истолкование этих находок - вопрос времени.
Возвращаясь к клеточным механизмам старения, нельзя не остановиться на одном из новых, и действительно многообещающих направлений. В основе этого направления лежит идея неравноценности разных клеточных элементов в процессе увядания организма есть клетки, старение которых играет определяющую роль в общем старении, тогда, как возрастные изменения других клеток для организма несущественны.
В пользу схемы такого рода говорят результаты К. Е. Финча (США). Он изучал влияние холода на образование печеночного фермента тирозинаминотрансферазы (ТАТ). У молодых мышей активность ТАТ после холодового воздействия возрастает немедленно, в то время, как у старых мышей это происходит с задержкой в несколько часов. Однако если вводить прямо в печень гормоны, стимулирующие образование ТАТ (инсулин или глюкокортикоиды), активность фермента возрастает одинаково быстро у мышей любого возраста. Следовательно, способность клеток печени синтезировать ТАТ, и реагировать на гормоны с возрастом не меняется. Меняется способность других систем организма реагировать на холодовый шок выделением соответствующих гормонов или, каких-то других регуляторов. Финч считает, что старение сказывается в первую очередь на регуляторной функции нервных центров, клетки которых выступают, таким образом, в роли своеобразных «задатчиков темпа старения» для всех остальных клеток.
По мнению других авторов, ведущую роль в старении играют не нервные центры, а система иммунитета. Сообщалось о таком эксперименте молодым мышам вводили старые лимфоциты. В результате не эти клетки молодели, а мыши иммунологически старели. Хорошо известно, что старение млекопитающих сопровождается значительным снижением сопротивляемости организма различным вредным влияниям. Создается впечатление, что именно это ослабление иммунитета, и лежит в основе многочисленных старческих недугов. Кроме того, молекулярные ошибки в структуре антител могут приводить к таким ненормальным ситуациям, когда объектом иммунной атаки становятся собственные ткани хозяина (так называемые аутоиммунные процессы).
Так или иначе, но истощение фонда клеток-предшественников, необходимых для образования полноценных иммунных комплексов, вполне может быть, по мнению некоторых исследователей, одной из причин старения.
Как можно видеть даже из этого беглого обзора материалов конгресса, в предположениях по поводу причин, и механизмов старения недостатка нет. В чем он явно ощущается, так это в надежных, и проверенных экспериментальных данных. Прав, очевидно X. П. фон Хан (Швейцария), который считает, что «наиболее вероятная гипотеза на сегодняшний день заключается в том, что старение не связано с, какой-то одной причиной, а является результатом действия многих причин». Поэтому маловероятно, чтобы процесс старения можно было задержать, каким-то одним простым вмешательством. Необходимо овладеть многими различными факторами внешней среды, и регуляции обмена (включая, может быть, даже «генетическую инженерию») прежде чем мы сможем заметно увеличивать продолжительность жизни.
