ЮБИЛЕЙ ЛАМАРКА — ДАРВИНА И РЕВОЛЮЦИЯ В ИММУНОЛОГИИ

Юрий ЧАЙКОВСКИЙ, ведущий научный сотрудник Института истории естествознания и техники.

Наука и жизнь // Иллюстрации
Карл Рэймонд Поппер (1902—1994).
Рис. 1. Типичное антитело состоит из двух лёгких (L) и двух тяжёлых (Н) белковых цепей.
Рис. 2. Гипермутагенез в гене тяжёлой цепи иммуноглобулина. Как видим, мутирует лишь небольшая часть нуклеотидных оснований.
Рис. 3. Ген тяжёлой цепи антитела формируется из одного V-, одного D- и одного J-фрагмента ДНК; полученная тройка транскрибируется.
Рис. 4. Некоторые иммуноглобулины (по Эдельману). Антитело плавает в лимфе, остальные иммуноглобулины укоренены в клеточной мембране.
Чарльз Джаневей (1943—2003).
Рис. 5. Строение некоторых образраспознающих рецепторов (рисунок из книги: Кокряков В. Н. Очерки о врождённом иммунитете. — СПб.: Наука, 2006).

(Продолжение. Начало см. «Наука и жизнь» № 2, 2009 г.)

ЧАСТЬ 2. ИММУНИТЕТ КАК АКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА

Иммунитет, поразительная способность живого организма противостоять атакам болезнетворных бактерий и вирусов, препятствовать вторжению чужеродных белков, — одна из основ устойчивого развития биологических видов. Рождение иммунологии относят к последней четверти XIX века, когда Луи Пастер в 1876 году получил вакцину против куриной холеры, а следом, в 1883 году, Илья Мечников показал, что борьбу с чужеродными агентами ведут особые клетки — фагоциты. Век XX-й принёс новые, подчас революционные открытия, проливающие свет на природу иммунитета. Специалист по истории естествознания Юрий Викторович Чайковский, не раз выступавший на страницах журнала «Наука и жизнь» со статьями по проблемам эволюции, продолжает рассказ о развитии иммунологии, рассматривая это развитие сквозь призму эволюционных теорий Жана-Батиста Ламарка и Чарльза Дарвина.

9. Поппер и «Демон Ламарка»

Нобелевских лауреатов появляется около десяти в год, а крупных философов — несколько в столетие. Философов, изучавших суть и структуру науки, за всю историю — единицы. К ним относится Карл Поппер (1902—1994). Он родился в Австрии и поначалу там работал, затем уехал в Новую Зеландию и, наконец, с 1946 года обосновался в Англии. Биологи знают его в основном как автора принципа фальсифицируемости (далеко не главного в его зрелом творчестве), по которому нельзя считать научной теорией концепцию, в принципе не допускающую опровержения. В виде примеров ненаучных концепций он приводил марксизм, фрейдизм и дарвинизм, но к последнему испытывал симпатию и использовал его при построении своей концепции развития науки.

Не считая дарвинизм теорией (ввиду невозможности ни доказать его исходные положения, ни опровергнуть), Поппер не видел в нём и эмпирики, то есть обработки опыта. Мы уже говорили, что нет ни одного примера действия естественного отбора как фактора эволюции, но Поппер имел в виду иное — он противопоставлял эмпирике ситуационную логику. Данное понятие (на мой взгляд, ещё более важное, чем фальсифицируемость) означает «объяснение различных процессов в терминах ситуации, в которой они происходят». При этом, как отмечает историк науки Е. А. Аронова, к основным принципам, общим для всего исследования, по мере надобности «добавляется множество методологических принципов, которые может использовать исследователь в той или иной ситуации» [1, с. 78]. Очевидно, что с помощью такой логики можно доказать всё что угодно, и именно это, а не анализ фактов видел Поппер в основе дарвинизма.

О ламаркизме Поппер имел довольно смутное представление, будучи в течение всей жизни уверен, что тот сводится к идее наследования приобретённых свойств (НПС). Она заинтересовала Поппера, когда в 1979 году австралийский исследователь Эдвард Стил прислал ему свою рукопись. Поппера в идее НПС «привлекала “фальсифицируемость”, то есть возможность опровержения (чего нет в дарвинизме)», — пишет иммунолог А. А. Ярилин в предисловии к книге Е. А. Ароновой.

Поппер не был целиком уверен в верности допущений Стила и его выводов, однако решительно встал на его защиту, когда тому пытались запретить работать. Поппер напомнил его гонителям ту постоянно забываемую истину, что наука без свободы поиска теряет смысл. Стила он охарактеризовал как первопроходца, и письмо Поппера руководству Австралийского университета (1984) стало решающим для зачисления Стила в штат университета.

Поппер полагал дарвинизм ущербным, но не видел ему иных альтернатив, кроме «ламаркизма». В 1983 году он беседовал с этологом Конрадом Лоренцом. «Участники беседы сошлись в том, что, если считать эволюцию сочетанием мутаций и отбора, невозможно объяснить возникновение всего многообразия живого… по крайней мере, ввиду недостатка времени». Слова «по крайней мере» весьма важны — на самом деле главное отнюдь не в дефиците времени, а в том, что процесс отбора случайных изменений сам по себе никуда не ведёт, что для эволюции нужен иной направляющий фактор. Он был в этой беседе двух классиков обозначен как некий «сверхчеловеческий разум.., но не Бог» и назван там «Демоном Ламарка» [1, с. 87].

Чтобы понять, что это может означать всерьёз, надо больше узнать о ламаркизме. Для этого вернёмся в Австралию, знаменитую своими иммунологами и их спорами о природе разнообразия иммунных клеток.

10. Каннингэм, Тонегава и «Дарвинов микрокосм»

До отъезда в Канаду Стил работал в Канберре, в лаборатории, которой руководил иммунолог Элистер Каннингэм (A.J. Cunningham). В чисто научном плане он был, на мой взгляд, не ниже Бернета, но уступал ему в умении пропагандировать свои идеи.

Напомню, что Бернет никак не объяснил, откуда берётся огромное разнообразие антител (см. часть 1, п. 6). Это вовсе не помешало успеху его модели и даже утверждению её в учебниках1, однако кое-кого всё-таки беспокоило. Одним из них и был Каннингэм. Он открыл соматический гипермутагенез — процесс очень быстрого изменения гена, кодирующего иммуноглобулин (составной белок, образующий антитело — рис. 1). Этот процесс начинается в организме в ответ на попадание антигена (то есть заразы).

Обычно каждая В-клетка производит один-единственный тип антител. Однако Каннингэм стал следить за отдельным клоном В-клеток и с удивлением обнаружил, что при добавлении нового антигена около 10% потомков клетки-основателя начинают производить также и иные антитела. Если это мутации, то — неимоверно интенсивные. Процесс идёт в миллионы раз быстрее, чем обычный мутагенез, достигая подчас частоты в одну мутацию на каждую тысячу пар мутирующих оснований. Очевидно, что, если бы такая частота относилась ко всем нуклеотидным основаниям гена, он быстро бы распался, но открытый Каннингэмом процесс затрагивает лишь малую долю оснований (рис. 2), причём прекращается столь же быстро, сколь и начался. Это и есть гипермутагенез.

Каннингэм понимал, что тут налицо параллель с эволюцией («эволюционный микрокосм»). В своих публикациях (1974—1977 годов) он настаивал, что развивает взгляды Бернета и не выходит за рамки дарвинизма, ибо мутации в его опытах остаются ненаправленными, но это далеко не всех убеждало. В словах самого Каннингэма: «организм “учится” от своей окружающей среды» [1] — звучал ламаркизм, и многие (в том числе Стил) видели тут именно активный поиск, который ведёт генетическая система организма в ответ на заразу. В самом деле, дальнейшие исследования показали, что в результате гипермутагенеза изменяются как раз те точки молекулы антитела, которые контактируют с антигеном.

Это уже в дарвинизм не укладывалось никак. Хотя желающих и тут его видеть нашлось много, но их рассуждения вряд ли интересны. Суть их всегда одинакова: поскольку всё в природе есть итог отбора случайных вариаций, то во всём, что мы наблюдаем, отбор имел место, достаточно лишь его поискать. Кто должен искать? Тот, кто в этом сомневается, а нам-де и так всё ясно. Это уже не наука, это религия.

Эдвард Стил был одним из немногих, кто прямо заявил, что ссылки на отбор здесь бессодержательны и что нужно искать механизм передачи информации. Так что смысл его столкновения с Медаваром (см. часть 1, п. 8) был отнюдь не в данных опыта (у обоих они были по сути одинаковы), а в том, что Стилу механизм был нужен, тогда как Медавару — нет. И напрасно Стил сокрушался, что «заключения были сделаны до того, как были собраны какие-либо экспериментальные доказательства»2. Ведь и до этого Медавар был известен как ярый гонитель всего, что относил к ламаркизму. Австралийский иммунолог К. Лафферти вспоминал, как ещё в 1970-е годы получил данные, которые «имели ламаркистский привкус, и Медавар к ним приклеил ярлык “интеллектуально неполноценного направления”, не относящегося к рациональной науке» [1, c. 98, 120].

Медавар был крупным иммунологом (о его главном открытии будет речь в части 3), а о реальном ламаркизме сведений не имел. Он уверял, например, что «Ламарк оказал влияние на теоретиков французской революции», хотя учение Ламарка было её детищем (он впервые заговорил об эволюции при Наполеоне) и потому позже оказалось не у дел.

Такое равнодушие к реалиям лишает учёного возможности серьёзного суждения. Получается не наука, а религия, а с верующим спорить нет смысла. Замечу только, что сам Медавар до появления модели Бернета принадлежал именно к тому «неполноценному направлению», которое теперь яростно искоренял. Ярость неофита обычна опять-таки для религии.

Среди многих, занявшихся (под впечатлением работ Каннингэма) проблемой разнообразия иммунных клеток, был молодой японский иммуногенетик Судзуми Тонегава, работавший тогда в Швейцарии, а затем уехавший в США. Он не сомневался в истинности дарвинизма, поэтому отбор не искал, а исследовал саму изменчивость генов, кодирующих иммуноглобулины (антитела). Оказалось, что гипермутагенез — поздняя стадия иммуногенеза, прежде которой каждый такой ген уже должен сформироваться. Он заново собирается в ходе развития каждого организма, когда у плода, а затем у ребёнка формируется иммунная система. Уже после этого идёт гипермутагенез (часто — при вторичной встрече с той же заразой), завершающий точную подгонку антитела к антигену.

Сама сборка гена происходит так. Комбинируются всего три типа генетических блоков — V, D и J. В геноме млекопитающего (как мыши, так и человека) есть около сотни блоков типа V, около 30 блоков типа D и шесть — типа J. Ген изменчивой части тяжёлой цепи каждого антитела (см. рис. 1) собирается из одного V, одного D и одного J-фрагмента (рис. 3). С этой тройки (цепочки) и считывается первый вариант нужного белкового домена антитела (второй вариант получится в ходе гипермутагенеза). Аналогично формируется ген лёгкой цепи, только в нём нет блоков типа D.

Обнаружив это явление, Тонегава решил (а в 1987 году заявил в Нобелевской лекции), что выбор блока для включения в данный ген происходит случайно, что удачная комбинация блоков поддерживается отбором и, стало быть, налицо «Дарвинов микрокосм». Правда, он оговорился, что здесь имеет место «сложная неравномерная случайность», но это никому тогда не было интересно. О случайности мы поговорим в части 3.

Влияние Бернета и Каннингэма очевидно, а вот механизм отбора — отнюдь. Ситуация вполне обычна: если механизм явления понятен, об отборе не вспоминают, а если непонятен, то в ход идёт универсальная отмычка — «под давлением отбора». В следующие 20 лет механизм созревания В-клеток был расшифрован, и его теперь описывают в терминах активного взаимодействия клеток, а не отбора, о чём мы ещё узнаем.

В курсах иммунологии о Тонегаве если теперь и пишут, то мало. Сам Тонегава ушёл работать в коммерческую фирму, а уже позже стало ясно, что он тогда открыл альтернативный сплайсинг, но на уровне не РНК, как обычно, а ДНК. Короче говоря, в основе у Тонегавы оказались никак не случайные вариации, а собственная активность генома, то есть молекулярный ламаркизм.

11. Вентребер и рождение молекулярного ламаркизма

Французский зоолог Поль Вентребер (1867—1966), ведущий ламаркист, сумел за свои 99 лет прожить две научные жизни: до выхода на пенсию (1937) был эмбриологом и стал академиком именно как эмбриолог, а затем стал эволюционистом. Как эмбриолог он был известен своим стремлением понять физиологию зародыша (тогда, как и нынче, развитие зародыша понимали, в основном, как становление формы). Он настаивал на том, что форма частей зародыша (как и форма частей организма) задаётся их функцией. Тем самым он стоял у истоков эмбриофизиологии, которая ещё так и не сложилась поныне.

Вентребер мог бы прямо выйти на эволюционную проблематику через описание изменений в развитии зародышей, но он предпочёл путь, которым не ходил до него, кажется, никто — представил в качестве основного способа эволюции иммуногенез, точнее, выработку антител. Иммунитет, наследственность и эволюцию сопоставляли давно, но то были иммунологи, и они ставили целью понять иммуногенез, взяв за данное какую-то эволюционную концепцию. Вентребер же хотел понять саму эволюцию.

В 1949 году он сделал в Парижской академии наук доклад «Химический ламаркизм», где смело допустил, что у иммуногенеза и эволюции есть что-то общее. Вентребер дал своё понимание мутации, то есть сути молекулярного ламаркизма, предложив следующую схему адаптации организма к новой среде: если какой-то орган перестаёт справляться со своей работой, он вынужден работать в ненормальном режиме, в нём начинается производство какого-то вещества, вредного для организма, и это вещество служит сигналом для поиска адаптации. Вредное вещество он понимал как антиген, а адаптацию — как выработку антитела. Это было весьма оригинально, поскольку о внутренних антигенах тогда не знали ничего.

Теперь все знакомы с таким пониманием запуска адаптации: это концепция, согласно которой её запускает стресс (запускающие вещества именуют стрессорами). Австрийский физиолог Ганс Селье развивал концепцию стресса с 1936 года, но вряд ли Вентребер тогда знал о ней.

Фактически он отождествил стрессоры с антигенами и решил, что иммунный процесс, ими запущенный, ведёт к перестройке того гена, который ответствен за работу данного органа. Здесь легко заметить то понимание работы генетической системы, которое «оперонная регуляция» и было предложено французскими генетиками (Франсуа Жакоб и др., 1960). Как это происходит, Вентребер, разумеется, сказать не мог — тогда, в 1949 году, сами генетики ещё не достигли согласия даже в том, что служит веществом наследственности — ДНК или белок.

Однако Вентребер не только уверенно встал на сторону приверженцев ДНК, но и дал набросок предполагаемого механизма её генетического действия: нуклеиновая кислота, находясь в цитоплазме, как-то узнаёт о строении антигена, а делает это знание наследственным, когда попадает в клеточное ядро. Об этом генетики стали говорить лишь в 1960-е годы.

Эти мысли Вентребер уточнял в докладах и статьях ещё три года, а затем на 10 лет снова замолчал — писал книгу. За это время была расшифрована двуспиральная природа ДНК, поставлена и решена проблема генетического аминокислотного кода и открыт оперон — основной элемент генетической регуляции у бактерий. Однако книга Вентребера «Живое, творец своей эволюции» (1962) оказалась вовсе не архаизмом, но, наоборот, вполне актуальной. Читая книгу, никак не скажешь, что автору 95 лет.

Он теперь уточнил прежние свои мысли: 1) поломка гена ведёт не к адаптивной реакции, а к порче работы организма, к дефициту какой-то функции, и её надо восстановить (в наше время это называют генетическим поиском [2]). 2) Сильное воздействие среды может привести к такому повреждению гена, какое сделает развитие организма по прежнему пути невозможным. Тогда реализуется иной путь, например атавистический (возврат признаков предка). 3) Поэтому мутагенез при сильном дискомфорте особей может не иметь ничего общего с обычно изучаемым мутагенезом и именно тогда приводить к появлению нового вида.

В те годы шло неумеренное увлечение генетикой как основой и даже сутью всей биологии. Вентребер же видел дело иначе: «Ген — продукт протоплазмы. Собранный из ДНК и нуклеопротеина, он ... не что иное, как продукт, сотворённый живым [веществом]. Тем самым он — его делегат в хромосомах, гормональная субстанция, стоящая в резерве и используемая, когда надо» [2].

Данную форму активности живого он трактовал как иммуногенез и видел в этом новое понимание ламаркизма. (Наоборот, понимание ламаркизма как НПС он справедливо считал недоразумением.) Далее мы узнаем, в какой мере Вентребер, видя всюду аналог иммунитета, оказался прав. Он не был иммунологом и угадывал проблематику чисто интуитивно, идя скорее от своей эмбриофизиологии. Однако в те же годы сложилась настоящая экспериментальная эмбриоиммунология, о которой теперь тоже надо немного сказать.

12. Вейсс и Эдельман: морфогенез и иммунитет

Странно, что у эмбриолога Вентребера нет речи о роли иммунных взаимодействий в развитии зародыша, зато об этом в те же годы (1947—1955) писал германо-американский эмбриолог Пауль Вейсс. Он полагал, что взаимодействие поверхностей клеток сходно с взаимодействием антиген-антитело, работая как ключ и замок [3]. Аналогия слаба (таким образом, легко представить взаимодействие пары молекул, но не поверхностей, где различных молекул много), однако она позволила поставить новые вопросы.

К 1960 году, то есть к началу эры молекулярной биологии, было известно, что при развитии зародыша запуск формирования каждого органа сопровождается запуском синтеза определённого вещества (индуктора) и что выявить этот индуктор можно иммунологическим приёмом. Например, если изготовить препараты зародыша головы цыплёнка до и после начала формирования глаза, а затем ввести пробы из этих препаратов в кровь мыши, то у неё образуется много различных антител (ведь тело цыплёнка чуждо телу мыши), причём при второй пробе образуется такое антитело, какого не было при первой пробе. Выделив это вещество, можно индуцировать им запуск формирования глаза в зародыше цыплёнка. Такие вещества назвали антигенами дифференцировки [3, с. 21].

Затем, в конце 1960-х годов, подобный иммунологический приём помог определить те вещества на поверхности клеток, которые позволяют клеткам соединяться с аналогичными (прилипать к ним) и не соединяться с чуждыми клетками. Этим весьма разнообразным веществам позже было дано название МКА — молекулы клеточной адгезии (адгезия — это учёное название для явления прилипания). Они, в противоположность гипотезе Вейсса, притягиваются к таким же, как они сами, то есть работает аналогия с группами по интересам, а не с картинкой «ключ — замок».

Вскоре на МКА обратил внимание Джералд Эдельман, американский биолог, получивший в 1972 году Нобелевскую премию за расшифровку строения антитела (см. рис. 1). Вскоре он стал известен исследованиями взаимодействия клеток многоклеточных организмов и роли этого взаимодействия в развитии зародыша. В 1976 году он и соавторы обнаружили среди МКА группу белков, которые оказались иммуноглобулинами, весьма сходными с иммуноглобулинами антител (некоторые изображены на рис. 4), и сумели вскоре расшифровать их строение. Им удалось показать, что развитие зародыша сопровождается многократными сменами типов МКА на поверхностях его клеток. В итоге родилась концепция, согласно которой весь онтогенез (развитие особи из единственной начальной клетки) запрограммирован последовательностью синтезов МКА. Верна она или нет, неизвестно, но она красива.

Так же, как и антитела, МКА весьма изменчивы, и в 1987 году Эдельман высказал предположение, что система адаптивного иммунитета развилась в эволюции из системы избирательной адгезии. Тут стоит добавить, что избирательная адгезия клеток наблюдается повсюду. Даже колонии бактерий имеют формы, особые для разных видов, что объясняется различием в способах их слипания. Это можно рассматривать и как простейший онтогенез, и как простейший иммунитет (распознавание родственными клетками друг друга). Тем самым иммунология, поначалу служившая эмбриологам лишь инструментом исследований, теперь сама стала их теоретической базой: всё развитие многоклеточных предстало как система смен иммунных предпочтений. Такой подход и можно назвать эмбриоиммунологией.

Всё это было красиво и занимательно, однако оставляло без ответа как минимум два вопроса. Во-первых, чем заполнить эволюционную пропасть между избирательной адгезией, которая есть у всех организмов, начиная с бактерий, и адаптивным иммунитетом, атрибутом теплокровных (звери и птицы)? Во-вторых, какую роль играют на поверхности клетки иные МКА, кроме иммуноглобулинов? Таковых веществ было открыто много. Нетрудно догадаться, что оба ответа последовали вместе.

13. Джаневей и революция в иммунологии

В 1989 году, через два года после появления гипотезы Эдельмана, американский иммунолог Чарльз Джаневей выступил со статьей, вызывающе названной «Эволюция и революция в иммунологии» [4]. Он не оспаривал блестящих достижений иммуногенетики в духе Тонегавы, он просто отметил, что иммунитет ведёт главные бои с заразой на ином фронте.

В самом деле, тот иммунитет, о котором мы говорили до сих пор, — приобретённый, или адаптивный, формируется, как и сам организм, в каждом поколении заново. Он есть только у теплокровных животных, тогда как с заразой успешно борются все — и животные, и растения. Этот всеобщий иммунитет является врождённым (одну его форму, общую для животных, — фагоцитоз — открыл Мечников). Врождённый иммунитет весьма эффективен, однако через сто лет после открытия он оказался почти всеми забыт. Учебники и руководства по иммунологии его едва упоминали (подчас даже именуя «доиммунными формами» сопротивляемости), а то и не поминали вовсе.

Конечно, вдумчивые иммунологи не раз отмечали, что врождённый иммунитет отнюдь не прост и весьма важен, что он тесно связан с адаптивным и даже является основой последнего. Например: «Врождённый иммунитет… позвоночных функционирует не только самостоятельно, но также и как первая и заключительная стадия иммунитета приобретённого» [5]. Теперь, в начале нашего века, это стало ясно большинству. Замечу, что заметка Г. И. Абелева содержала в сжатом виде сводку идей и фактов, составивших вскоре интерес новейшей иммунологии.

Общность явлений врождённого иммунитета у самых разных организмов указывала на возможную общность их механизма. И вот Джаневей высказал предположение, что на поверхности клеток, ответственных за иммунную реакцию (добавлю: у любого организма), расположены «образраспознающие рецепторы» (pattern-recognition receptors — PRR), которые он назвал так потому, что они умеют различать, так сказать, не отдельные тонкости, а самую суть дела — различать классы молекул. Для этого данный PRR должен узнавать ту часть распознаваемой молекулы, которая является общей для всех молекул данного класса.

Так вскоре и оказалось. Например, для стенок бактерий характерны липопептиды — комплексы жирных кислот и пептидов (цепочек из нескольких аминокислот). Один из характерных элементов липопептидов — пара «три-пальмитиновая кислота — цистеин» (аминокислота, содержащая серу и тем самым служащая для скрепления белковых нитей дисульфидными мостиками). Именно эту пару распознаёт один из PRR.

Хотя в 1990-е годы такие данные быстро накапливались и идея Джаневея блестяще подтверждалась, в целом в иммунологии царило пренебрежительное отношение к врождённому иммунитету, так что Джаневею не пришлось дождаться признания — оно пришло лишь через 15 лет. Вообще, это не так уж много — подлинно новые идеи нередко входят в оборот лет через 20 и более, — но Джаневей, увы, в 2003 году умер.

На грани веков данные о врождённом иммунитете пошли косяком, и с 2004 года стали появляться номера журналов, посвящённые его новому пониманию. Первым для меня был № 6 французского журнала «Les Comptes Rendus de l’Académie des Sciences de Paris. Biologies», где я с удивлением прочёл, что «первичная роль врождённой иммунной системы — саморегуляция.., а защитная вторична». Прежде так писали только про иммунитет адаптивный (ту мысль, что главное назначение адаптивного иммунитета — контроль целостности теплокровного организма, высказал ещё Бернет). Но целостностью обладают все организмы, и вот теперь выясняется, что её, вероятно, им обеспечивает иммунитет врождённый.

С 2008 года издаётся международный журнал «Innate Immunity» («Врождённый иммунитет»). Но он пока что носит чисто медицинский характер, и новую теорию надо искать не там.

3. Там сказано, что адаптивный иммунитет теплокровных начинает бороться с заразой через несколько суток после заражения, тогда как начальную реакцию организма на заразу обеспечивает врождённый иммунитет. Он же запускает в работу иммунитет адаптивный, а у тех, кто им не обладает, ведёт всю борьбу сам, с помощью PRR. Они оказались весьма сходными с МКА Эдельмана (ср. рис. 4 и 5), а это значит, что его идею о происхождении иммунитета можно применить ко всем типам организмов.

Самые опасные инфекции губительны именно тем, что рушат врождённую систему иммунитета и тем самым блокируют включение адаптивной системы. Например, недавно выяснено, что чумная бацилла Yersinia pestis своими ядами отравляет популяцию фагоцитов жертвы, так что они теряют способность вырабатывать молекулы, сигнализирующие о заразе, а затем и сами гибнут [7]. Кстати, сдвоенный номер журнала «Immunobiology» (Штутгарт), где помещена эта статья, целиком посвящён врождённому иммунитету.

В упомянутом обзоре [6] впервые чётко проведена та мысль, что два типа иммунитета решают противоположные задачи: задача PRR — общая, а множество задач антител — частные. Все вместе PRR узнают основную массу чужеродных антигенов, обеспечивая тем самым основную иммунную защиту, причём безразличны к антигенам собственного организма. Антитела, наоборот, могут возникать порознь на любые антигены, в том числе на собственные. Поэтому синтез антител необходимо жёстко контролировать, что и делает система врождённого иммунитета.

С пониманием этого иммунология наконец-то получила основной принцип, так что учебники и руководства пора переписывать, что отчасти уже и делается.

14. Революция в эволюции

Для эволюционистов же встала во весь рост проблема и прежде им известная, но мало кому интересная: если врождённый иммунитет столь эффективен, то зачем возник иммунитет адаптивный? Зачем антитела и прочее, если для выживания вида его особям достаточно иметь PRR? Если без сигнала от PRR не может начаться и синтез антител?

В своей проблемной лекции, прочитанной на биофаке МГУ в ноябре 2008 года, А. А. Ярилин задал эти вопросы и ответил: адаптивный иммунитет нужен для иммунной памяти. Это верно, но зачем сама память? Ведь её роль как быстрого ответа (на повторную встречу с той же инфекцией) ничтожна в сравнении с бедами, какие адаптивный иммунитет несёт в форме иммунных болезней. Ясно, что если она нужна, то для чего-то иного.

Первое, что приходит в голову и не раз высказано, — иммунная память есть промежуточное звено между чисто адаптивным иммунитетом, то есть специфическим иммунным ответом на заразу, попавшую в организм впервые, и врождённым иммунитетом. Однако это любопытное допущение было умозрительным, и открытие Джаневея его опровергло: врождённый и адаптивный иммунитеты оказались устроены принципиально различно (на разных молекулах), и решают они разные задачи: первый ищет чужое общее, а второй ищет частности и не всегда умеет отличить своё от чужого. Если код какого-нибудь антитела станет врождённым, это лишь испортит работу иммунной системы — как если на суде обвинитель и защитник объединятся в одном лице.

Не лучше и другие гипотезы. Например, что усложнение иммунной системы нужно для устранения мутантных белков — чем крупнее организм и чем он дольше живёт, тем больше их накапливается и тем сложнее должна быть система их устранения. Гипотезу высказал ещё Бернет (гипотеза иммунного надзора, см. выше), и тогда она имела свой резон, но вскоре был открыт куда более эффективный механизм устранения подобных мутаций — разные типы репарации ДНК. К тому же самые крупные и долговечные организмы (гигантские деревья) ничего подобного иммунитету теплокровных не имеют. У них нет даже фагоцитоза, обычного для всех животных.

Так зачем адаптивный иммунитет? Тут пора вспомнить, что в ламаркизме есть основополагающий принцип, отрицаемый дарвинизмом, — тенденция к усложнению (прогрессу), и попробовать понять его суть.

15. Ламарк и прогресс

«Да сохранит меня небо от Ламаркова нелепого “стремления к прогрессу”», — писал Дарвин в 1844 году, и «небо» в самом деле сохраняло его от этого до самой смерти. Дарвинизм обходит проблему до сих пор, но от прогресса никуда не деться, ибо он в природе наблюдается (в ходе эволюции появляются организмы, более сложно устроенные, чем прежние). Теория должна уметь его объяснять, но в дарвинизме о нём не говорится ничего, кроме уверения, что существует «отбор на более высокую организацию». За этим не стоит никакого реального исследования.

Ламаркизм, наоборот, не уходит от проблемы прогресса, а прямо говорит, что прогресс — явление природы, отличное от приспособления и для своего осмысления требующее введения особого теоретического принципа. Многие поэтому относили ламаркизм к «мистическим учениям», но мистики тут не больше, чем в остальной науке. Ведь всякая наука при своём появлении объявляет какие-то принципы базовыми, а затем время от времени вынуждена их изменять или дополнять.

Например, термодинамика поначалу была основана на двух принципах: первый (как и в остальной физике) — закон сохранения энергии, а второй — закон стремления замкнутой системы, не содержащей источников силовых полей, к тепловому равновесию. Сто лет назад первый принцип пришлось изменить — по Эйнштейну, сохраняется не энергия, а пара масса—энергия. Через полвека пришла очередь и второго принципа: он оказался верен лишь вблизи теплового равновесия, тогда как вдали от него могут самопроизвольно возникать структуры. Простой пример: при слабом нагревании идёт лишь переток тепла от более тёплого тела к менее тёплому, а при сильном может возникнуть пламя — структура, которая будет сама поддерживать себя, пока есть, чему гореть.

Легко видеть и не раз отмечено, что модификация второго принципа открывает путь к объяснению прогресса, понимаемого как усложнение. Выходит, что Ламарк, формулируя 200 лет назад принцип прогресса, вовсе не был мистиком, а всего лишь обогнал физику своих дней лет на 160. Дарвинизм же ориентировался как раз на физику своего времени — недаром Больцман ссылался на Дарвина, а ранние дарвинисты — на Больцмана. Словом, пришла пора сменить старый призыв Дарвина к «небу» на ещё более старый Ламарков принцип прогресса. Именно его, полагаю, имел в виду Лоренц, говоря Попперу про «Демона Ламарка» (что не помешало Попперу до конца дней смешивать ламаркизм и НПС).

Самый простой пример прогресса как усложнения — это самосборка целого из частей. Первый пример самосборки, противоречащий старой термодинамике, указал 90 лет назад К. Э. Циолковский: в замкнутой Вселенной гравитация собрала пыль в звёзды и в планеты, которые, в свою очередь, обзавелись внутренними структурами.

Среди наглядных примеров биологического прогресса часто называют появление клеточного ядра, ткани (компактного множества клеток, предназначенных для определённой функции) и головного мозга. Столь же ясным примером служит и появление адаптивного иммунитета. Ни одно из таких свойств не было необходимо для выживания — ведь многие организмы в тех же условиях обходятся без них. Например, бок о бок могут жить, выполняя одну и ту же экологическую функцию, бактерия (клетка без ядра) и высший организм (гриб или растение). Более того, важное приобретение сплошь и рядом сильно затрудняет жизнь, так что его обладатели надолго становятся малочисленными — так, например, весьма малочисленны были первые четвероногие.

Зато в будущем открывались невиданные горизонты для далёких потомков — обладателей новшеств. Именно так произошло и с ранними четвероногими, и с теми теплокровными, которые освоили адаптивный иммунитет. Подобную оптимизацию путей эволюции физики именуют вариационным принципом, а биологи — преадаптацией.

Если врождённый иммунитет стар, как сама жизнь, то адаптивный иммунитет явно произошёл после врождённого, и можно указать этапы его эволюции. Иммуноглобулины есть уже у низших вторичноротых (иглокожие), а среди позвоночных они появляются впервые у хрящевых рыб. Адаптивная система иммунитета позвоночных, постепенно усложняясь, целиком проявилась только у теплокровных, и естественно допустить, что она связана с теми свойствами, которые более всего отличают их от остальных животных. Это, прежде всего, их интеллект.

Звери в целом умнее птиц, а птицы в целом умнее остальных животных, исключая головоногих моллюсков. Это означает (для всех, даже для тех оригиналов, кто считает, что мы ловим мысли из Космоса), что мозг теплокровных устроен сложнее, чем у других. Как происходит мышление, мы не знаем, но зато знаем, что усиление ума в эволюции означало увеличение числа нервных клеток и связей между ними.

Каждый нейрон (основная клетка нервной системы) связан даже у пиявки с сотнями других нейронов, а у человека таких связей нейрона — сотни тысяч. Связи эти возникают у зародыша путём роста каждого аксона (ответвления нейрона) в нужную сторону. Как он узнаёт, куда расти? Оказывается, он ведёт себя примерно так же, как подвижная клетка иммунной системы, когда она ищет тот орган, где ей следует поселиться. Причём у аксона пиявки видно сходство с врождённым иммунитетом, а у аксона млекопитающего — с адаптивным. Эта разница хорошо описана С. Гилбертом [3, с. 120—122]. Напрашивается мысль, что у каждого организма есть тот тип иммунитета, который нужен для его онтогенеза. Если так, то для эмбриологии, как и для эволюционизма, открываются совсем новые горизонты. Но так ли это?

(Продолжение следует.)

Литература

3. Гилберт С. Биология развития, т. 3. — М., 1995.

4. Janeway C. A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 1989, vol. 13.

5. Абелев Г. И. Загадка происхождения специфического иммунитета. (Полемические заметки на книгу: Галактионов В. Г. Очерки эволюционной иммунологии. М., 1995) // Онтогенез, 1997, № 1.

6. Меджитов Р., Джаневей Ч. Врождённый иммунитет // Казанский медиц. журнал, 2004, № 3.

7. Ruckdeschel K. et al. Crosstalk of signalling process of innate immunity with Yersinia Yop effector function // Immunobiology, 2008, № 3-4.

Словарик к статье

Адаптивный (приобретённый) иммунитет — совокупность иммунных реакций, формирующихся в ходе развития и дальнейшей жизни организма. Полностью представлен у теплокровных животных (птицы и млекопитающие) в форме Т-клеток, борющихся с вирусами, и В-клеток, борющихся с бактериями с помощью антител (см. словарик к части 1). У иных организмов адаптивный иммунитет выражен слабо (например, у насекомых и низших позвоночных) или не выражен вовсе (например, у губок и одноклеточных). Он приводится в действие системой врождённого иммунитета (имеющейся у всех организмов и вступающей в действие сразу по проникновении заразы в организм), причём начинает действовать через несколько суток после заражения, если система врождённого иммунитета не смогла до этого справиться с заразой. Важнейшая черта адаптивного иммунитета — иммунная память, то есть отсутствие или более лёгкая форма заболевания при повторном заражении организма той же инфекцией.

Альтернативный сплайсинг — тот тип сплайсинга, при котором вырезаются не только все интроны, но и некоторые экзоны (кодирующие участки РНК). При таком сплайсинге на одной макромолекуле РНК может быть синтезировано много различных белковых цепочек. Аналогичный процесс на уровне ДНК именуется соматической рекомбинацией.

Клон — потомство, полученное от единственной особи (ею может быть как клетка, так и многоклеточный организм) путем последовательного многократного бесполого размножения.

Репарация ДНК — совокупность внутриклеточных процессов восстановления повреждённой структуры макромолекулы ДНК. В зависимости от типа повреждения и используемого механизма починки, репарация может происходить сразу после повреждения, в процессе репликации (самовоспроизведения двойной цепи) ДНК или же сразу после репликации.

Сплайсинг — процесс удаления из макромолекулы мРНК интронов (некодирующих участков) с последующей сшивкой образовавшегося разрыва в цепочке РНК. Происходит после транскрипции РНК, но до её трансляции, то есть до считывания с неё аминокислотной цепочки.

Комментарии к статье

1 То же было за сто лет до того с дарвинизмом: он вошёл в науку и в учебники, хотя нет ни одного аккуратного (с опытом и контролем, с таблицами) примера действия отбора в качестве фактора эволюции, зато есть его опровержения [2]. Ни одно из возражений, предъявленных Бернету, не было оспорено — их просто перестали упоминать. Учебники иммунологии были перестроены на основе идеи Бернета в течение 1970-х годов [1].

2 В самом деле, опыт Стила занял два года, тогда как Медавар лишь в октябре 1980 года предложил ставить опыты, а уже в феврале 1981-го распорядился, чтобы Стил «сменил область научных интересов».

3 Там выражено и почтение клонально-селекционной идее (она «объясняет большинство основных свойств адаптивной иммунной системы»), но она тут же, по сути, опровергнута: «Однако требуется от трёх до пяти дней для образования нужного числа клонов… а это более чем достаточное время для большинства болезнетворных организмов, позволяющих им повредить хозяина». Мы уже говорили в части 1, что если численность каждого клона достигает лишь тысячи клеток, а самих клеток — основателей клонов — к началу клонального процесса нужен (у человека) миллион, то процесс накопления В-клеток не стоит называть клональным.

Другие статьи из рубрики «Наука. Поиск истины»

Детальное описание иллюстрации

Рис. 1. Типичное антитело состоит из двух лёгких (L) и двух тяжёлых (Н) белковых цепей. Аминокислотный состав «вилки» весьма изменчив (V — вариабельные части цепей, С — константные), чем и достигается соответствие данного антитела своему антигену.
Рис. 5. Строение некоторых образраспознающих рецепторов (рисунок из книги: Кокряков В. Н. Очерки о врождённом иммунитете. — СПб.: Наука, 2006). Видно сходство с белками рисунка Эдельмана, но деталей ныне известно намного больше. Левые два рецептора универсальны, остальные узнают определённые виды бактерий.
Портал журнала «Наука и жизнь» использует файлы cookie и рекомендательные технологии. Продолжая пользоваться порталом, вы соглашаетесь с хранением и использованием порталом и партнёрскими сайтами файлов cookie и рекомендательных технологий на вашем устройстве. Подробнее